溃疡性结肠炎的诱导与维持治疗的安慰剂效应和缓解率的随机试验

什么是溃疡性结肠炎?

溃疡性结肠炎(UC)是一种反复发作的慢性炎症性肠病,通常累及大肠(结肠)。症状包括腹痛,腹泻,血便,体重减轻和乏力。当症状停止时,患者被认为是在缓解期。UC的临床试验通常用来评估药物治疗是否带来了临床效应(临床症状改善)或缓解(通常在治疗八周时评估)或能够有助于维持临床效应或缓解较长一段时间(通常在治疗一年后评估)。

什么是安慰剂效应?

安慰剂效应发生在患者在接受一个模拟(非主动)治疗后,体验到实际的或感知上的改善。影响这一现象的因素尚不完全清楚,可能是因为接受治疗的心理效应,而不是治疗本身。了解安慰剂效应的大小以及影响安慰剂效应的因素很重要,因为在设计新药治疗的临床试验时,使用安慰剂效应发生率来计算需要的患者数量。理想情况下,在设计临床试验时,研究人员的目标是尽量减少安慰剂效应的大小,以最低数量的患者数最好地检测出活性药物和模拟治疗之间的真实差异。这意味着实施成本高昂的临床试验,可以设计得需要更少的患者数,效率更高,成本更低,最终能更快地给病人带来新的药物。

研究人员评估了什么?

研究人员对已发表的不同类别的UC药物的安慰剂-对照试验进行系统综述,以量化安慰剂效应的总体水平,以及这些效应发生率随时间的变化。他们还研究了试验设计相关的因素、受试者、治疗或结局对UC试验的安慰剂效应率的影响。医学文献检索及分析截止到2017年3月1日。

研究人员发现了什么?

研究共纳入61项试验,评估了58个诱导期(共5111名患者随机分配到安慰剂组)及12个维持期(共1579名患者随机分配到安慰剂组)。研究人员发现,安慰剂效应及缓解率因药物类别不同而异,在生物药物(由活生物体制造的基因工程药物)中观察到的安慰剂效应率最高。在评估氨基水杨酸盐(一种抗炎药)的试验中,观察到的安慰剂缓解率最高。最低的安慰剂效应和缓解率是在评估皮质类固醇的试验中(抑制炎症和免疫的药物)。与未使用直肠出血作为试验可行性指标的试验相比,需要最小直肠出血评分作为研究可行性指标的研究与安慰剂效应率增加相关。主要结局评估的时间点与安慰剂缓解率有显著的相关,这样每增加一周终点评估时间都与安慰剂缓解率的增加有关。有几个试验设计特征与低安慰剂效应与缓解率相关。有一项关键发现,纳入进入试验时有更严重的内镜下病变(i.e.结肠镜确诊的炎症)的患者的试验与低安慰剂效应及缓解率相关,这说明了客观上确保纳入UC试验的患者有足够的疾病严重程度的重要性。纳入试验前病程超过五年的患者与病程小于或等于五年的患者相比,有显著更低的安慰剂效应率。研究人员还发现,从2008年到2015年,安慰剂率一直保持稳定。

综上所述,安慰剂效应和缓解率因内镜下疾病的严重程度、进入试验时的直肠出血评分、药物类别、疾病持续时间和主要结局的时间点不同而异。总体研究结果将有助于实施试验的研究人员进行研究设计,确定他们计划试验所需的患者数量,并提供关于试验设计特征的有用信息,在规划新的试验时应该考虑这些特征。

结论: 

安慰剂效应和缓解率因内镜下疾病的严重程度、进入试验时的直肠出血评分、药物类别、疾病持续时间和主要结局的时间点不同而异。这些观察结果对于UC的未来临床试验的设计和实施具有重要意义,并将帮助研究人员设计试验,确定所需的样本量,并为新试验设计提供有用的信息。

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背景: 

在随机对照试验(RCTs)中尽量减少安慰剂率,以有效地检测干预措施之间的治疗差异非常重要。从历史上看,在溃疡性结肠炎(UC)的临床试验中观察到高的安慰剂率。更好地了解影响安慰剂率的因素可能会导向认知更完善的临床试验设计。

目的: 

通过系统综述和meta分析评估RCTs评价成人患者UC治疗的安慰剂效应及缓解率。

检索策略: 

检索电子数据库(包括 MEDLINE, EMBASE, 和 CENTRAL),从起始到2017年3月1日,没有使用任何语言限制。手工检索参考文献列表及主要的胃肠道会议的会议论文集,以便发现其他的研究。

纳入标准: 

使用皮质类固醇、氨基水杨酸、免疫抑制剂或生物制剂治疗的成人UC患者的安慰剂-对照RCTs为符合条件的试验,使用溃疡性结肠炎疾病活动指数(UCDAI)或Mayo Clinic评分 来进行登记和结果评估。诱导试验的最小试验持续时间为两周,维持试验的最小试验持续时间为四周。

资料的收集与分析: 

两位作者独立地确定研究纳入资格,并提取数据,并通过协商一致解决任何分歧。感兴趣的结局包括临床反应和缓解患者的比例。记录试验的特点,如设计,受试者的人口统计学特征和疾病史,干预,以及注册和评价标准。使用Cochrane推荐的偏倚风险工具来评价纳入研究的方法学质量。使用二项-正态分布模型计算合并的安慰剂效应及缓解率及95%置信区间(95%CI)。分别合并诱导缓解和维持研究。使用混合效应meta回归分析,以logit事件率作为结局变量,评估研究水平特征对安慰剂效应和缓解率的影响。使用基于发布日期的累积meta分析评估合并安慰剂率随时间的变化。使用漏斗图评估发表偏倚。

主要结果: 

筛选过程确定了61项试验,包括58个诱导期(5111例患者随机分配到安慰剂组)和12个维持期(1579例患者随机分配到安慰剂组)。对于诱导试验,安慰剂效应的合并估计值为33%(95%CI为30%~36%),而安慰剂缓解的合并估计值为12%(95%CI为9%~15%)。对于维持试验,安慰剂效应的合并估计值为23%(95%CI为19%~28%),而安慰剂缓解的合并估计值为17%(95%CI为10%~27%)。

高疾病活动度患者的研究,与纳入较低疾病活动度患者的研究相比,安慰剂缓解和效应率明显降低(缓解率27%比4%,OR值2.60,95%CI为1.25〜5.42,P=0.01,UCDAI endoscopy sub score ≥1组与≥2组比较;效应率27%比4%,OR值1.70,95%CI为1.02〜2.82,P=0.02,UCDAI endoscopy sub score ≥1组与≥2组比较)。关于药物类别,在评估皮质类固醇的试验中观察到最低的安慰剂效应和缓解率(23%;95%CI为19~29%,5%;95%CI为2~11%)。生物制剂试验的安慰剂效应率最高(35%;95%CI为30〜41%),评估氨基水杨酸酯的试验的安慰剂缓解率最高(18%;95%CI为12〜24%)。纳入试验前病程超过五年的患者与病程小于或等于五年的患者相比,有显著更低的安慰剂效应率(29%比47%;OR值0.54,95%CI为0.32~0.92,P=0.02)。需要最小直肠出血评分作为试验入选指标的研究比未使用直肠出血作为试验入选指标的研究,其安慰剂效应率增加(37%比32%;OR值1.70,95%CI为1.02~2.82,P=0.02)。主要结局评估的时间点与安慰剂缓解率有显著的相关,每增加一周终点评估时间,安慰剂缓解率增加6%(OR值1.06,95%CI为1.02~1.10,P=0.01)。

累积meta分析显示,从1987年到2007年,安慰剂效应率持续上升(从13%升至33%),尽管2008年至2015年的比例保持不变(32%至34%)。同样,从1987年到2007年,安慰剂缓解率也有所上升(5%~14%),但从2008年到2015年都保持恒定(12~14%)。在meta回归方面,比较1987-2007年和2008-2015年,效应率(P=0.81)和缓解率(P=0.32)均无显著差异。

翻译备注: 

译者:许荆棘;第四军医大学附属西京医院。审校:李迅;北京中药大学循证医学中心

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