丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血症血管炎的治疗

问题是什么?

在新型直接抗病毒药物治疗出现之前,丙型肝炎病毒 (HCV)是 世界上第二个最常见的慢性感染性病毒 。HCV 可引起慢性肝病以及肝外症状,其中最常见的是混合性冷球蛋白血症。低温下沉淀的免疫球蛋白 (4ºC 以下) 加温至37ºC 后重新溶解,称为冷球蛋白 ("cyro" 来源于希腊语中的冷)。冷球蛋白通过两条主要途径引起器官损伤:高粘滞综合征和免疫介导机制。由此引起的冷球蛋白血症血管炎,是一种由致病蛋白所产生的中小血管炎症,这种致病蛋白称为活化的IgM型类风湿因子,由 B 细胞扩增产生。免疫复合物主要沉积在皮肤、关节、肾脏和周围神经纤维。我们想评估在HCV 感染的情况下,任何治疗方案对皮肤、关节、肾脏或周围神经纤维损伤的治疗效果。

我们做了什么?

我们纳入了10项随机对照试验 (RCT) ,涉及394名受试者, 符合纳入标准。本综述研究了三种可能控制疾病的策略,并研究了其对短期和长期预后的影响:干扰素或新型直接抗病毒药物清除HCV 感染;免疫吸附去除冷球蛋白;利妥昔单抗阻碍B 细胞克隆增殖。这些策略可以在成年人中使用, 通常联合使用抗病毒药物。

我们发现了什么?

本综述的局限是这些研究未涉及新型直接抗病毒药物,研究了利妥昔单抗、干扰素抗病毒或免疫吸附对比其他免疫抑制药物在皮肤、神经或肾脏疾病方面的一些获益。这三项干预措施没有头对头的比较。

结论

治疗HCV相关性混合性冷球蛋白血症,始终推荐使用抗病毒药物清除HCV感染(在本综述中,我们仅评估了干扰素治疗, 因为没有新型抗病毒药物治疗该病的RCT研究发表)。根据HCV相关性混合性冷球蛋白血症的扩展 ,推荐联合抗病毒治疗与利妥昔单抗阻碍B细胞克隆增殖,推荐免疫吸附去除冷球蛋白,因为它们能更快、更持久的改善皮肤、关节、肾脏或周围神经纤维损伤。为了指导治疗,迫切需要新型抗病毒药物的研究。

结论: 

治疗HCV相关性混合性冷球蛋白血症,抗病毒治疗清除HCV感染和利妥昔单抗终止免疫应答,可能是有益的。对于皮肤血管炎和一些实验室检查,抗病毒治疗联合美罗华阻碍B 细胞克隆增殖是合适的。本综述证据的适用性受到一定限制,因为没有任何直接抗病毒药物的研究,而这类药物迫切需要指导治疗。

阅读摘要全文
背景: 

丙型肝炎病毒(HCV)相关性混合性冷球蛋白血症表现为中小血管炎,由IgM型活化的类风湿因子引起,这种类风湿因子由 B 细胞扩增产生。免疫复合物主要沉积在皮肤、关节、肾脏和周围神经纤维。目前的治疗方法旨在清除 HCV 感染,去除冷球蛋白和 B 细胞克隆增殖。最佳治疗尚未确定。

目的: 

本综述旨在研究目前治疗 HCV 相关性混合混合性冷球蛋白血症和活动性血管炎(皮肤或肾小球肾炎)治疗方案的获益和危害。

检索策略: 

我们通过联系信息专家,使用与本文相关的检索词,检索了截止2017年11月30日Cochrane肾脏与移植专业注册库(Cochrane Kidney and Transplant Specialised Register)。检索了如下数据库:CENTRAL、MEDLINE、EMBASE、会议论文集、国际试验注册库(International Clinical Trials Register (ICTRP) )、Search Portal和ClinicalTrials.gov。

纳入标准: 

我们纳入的所有随机对照试验 (RCTs) 和准RCTs的干预措施,包括了HCV相关冷球蛋白血症血管炎的治疗 (免疫抑制剂和血浆置换治疗) 。

资料的收集与分析: 

两位作者独立评估检索到文献的标题和摘要。联系纳入研究的作者,以获取缺失信息。统计分析使用随机效应模型,结果表示为风险比 (RR) 或均差 (MD) 与95%CI。方案中的主要结局为肾脏病、皮肤血管炎、肌肉骨骼症状、周围关节关节痛、周围神经病、肝脏受累、肺间质受累、广泛的血管炎和死亡。其他结局包括:治疗持续时间、实验室检查、不良反应、抗病毒治疗失败率、B 细胞淋巴瘤、内分泌紊乱和治疗费用。

主要结果: 

本综述纳入了十项研究 (394 名受试者)。它们都没有评估直接抗病毒药物。七项研究为单中心研究、三项为多中心。研究时间从6月到36月不等。偏倚风险总体为不清楚或很低。研究了三种不同的干预措施:使用利妥昔单抗(3 项研究,118 名受试者);干扰素(IFN,与其他方案比较(5 项研究,223 名受试者));IFN使用六月与一年相比(1 项研究,36 名受试者);免疫吸附与仅免疫抑制治疗比较(1 项研究,17 名受试者)。

使用利妥昔单抗可以轻度改善皮肤血管炎(2 项研究,78 名受试者:RR=0.57, 95%CI=0.28 - 1.16,中等证据),对肾病疗效甚微或没有改善(中等证据)。实验室数据方面,利妥昔单抗对冷球蛋白 (MD=-2.01%, 95%CI=-10.29% - 6.27%, 低等证据) 和 HCV 复制的影响不确定。与免疫抑制药物相比,利妥昔单抗可能略微增加输液反应 (3 项研究,118 名受试者:RR=4.33, 95%CI=0.76 - 24.75, 中等证据) 。然而由于不良反应相似终止了治疗(3 研究, 118 名受试者:RR=0.97, 95%CI=0.22 - 4.36, 中等证据)。

lFN 对临床症状的影响仅在定性结果部分进行了讨论。实验室参数的评估,六个月时IFN对丙氨酸转氨酶 (ALT)几乎或没有影响(2 项研究,39 名受试者:MD=-5.89 UI/L,95%CI=-55.77 - 43.99);六个月时类风湿因子活性(1 项研究,13 名受试者:MD=97.00 UI/mL, 95%CI=-187.37 - 381.37),或18个月时 C4 水平(2 项研究,49 名受试者:MD=-0.04 mg/dL,95%CI=-2.74 - 2.67)。另一方面,18个月干扰素可能会减少 ALT(2 项研究,39 名受试者:MD=-28.28 UI/L, 95%CI=-48.03 - -8.54)和 Ig M (-595.75 mg/dL, 95%CI=-877.2 - -314.3),但均是低等证据。一项研究报告发现,干扰素组输液反应可能比免疫抑制剂治疗组 (RR=27.82, 95%CI=1.72 - 449.18) 高,干扰素因不良反应而停用者可能更多(4 项研究, 148 名受试者:RR=2.32, 95%CI=0.91 - 5.90,低等证据)。干扰素疗法可能改善皮肤血管炎(3 项研究,95 名受试者:RR=0.60,95%CI=0.36 - 1.00)和蛋白尿(2 项研究,49 名受试者:MD=-1.98g/24h,95%CI=-2.89 - -1.07),18个月时血清肌酐无变化(2项研究,49 名受试者:MD=-30.32μmol/L, 95%CI=-80.59 - 19.95)。

IFN治疗六月与一年相比,维持应答不同。六月组89%复发,仅11% 维持一年长期应答;而一年组仅78%复发、22%长期应答。一年治疗与六月相比,副作用更多(两例患者因严重副作用停止治疗)。

一项研究发现,免疫吸附对皮肤血管炎(RR=0.44, 95%CI =0.05 - 4.02)、周围神经病(RR=2.70, 95%CI= 0.13 - 58.24)、外周关节痛(RR=2.70, 95%CI=0.13 - 58.24)、冷球蛋白(MD=0.01%, 95%CI=-1.86 - 1.88)在六个月时的疗效不确定,未报告输液反应。然而,评估临床积分后发现,与单独免疫抑制治疗相比,免疫吸附对严重临床并发症的缓解更高(80% vs 33%, P = 0.05)。

就死亡而言,由于大多数研究没有报告死亡,或者没有把死亡作为研究结局,所以不可能给出联合干预疗效的估计。

翻译备注: 

译者:于小勇(陕西省中医医院);审校:李静(北京中医药大学循证医学中心)

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