环磷酰胺治疗结缔组织病相关的间质性肺病

背景

结缔组织疾病如类风湿性关节炎和系统性硬化症患者可能会出现一组称为间质性肺病的肺部疾病。这会影响呼吸和生活质量,并可能导致寿命缩短。一种称为环磷酰胺的药物可用于治疗其他疾病,但它有副作用。


系统综述问题

我们想知道环磷酰胺是否有助于保护因结缔组织疾病导致的间质性肺病患者的肺功能。我们也想看看这种药物是否会引起副作用,以及它是否有助于改善人们的生活质量,生命长度,呼吸和运动能力。

研究特征

我们检索了截至2017年5月的研究,并纳入了四项研究,共涉及495名因结缔组织疾病导致的间质性肺病患者。有些人给予环磷酰胺,其他人给予其他药物或安慰剂。我们比较这些不同的群体以寻找差异。


主要结果

我们发现一些低质量的证据显示, 使用环磷酰胺与安慰剂相比, 在肺功能和呼吸困难症状方面的小益处。没有明确的证据表明服用环磷酰胺的人比服用不同药物(霉酚酸吗啉乙酯)的人具有更好的肺功能。有些人经历过低血量,尿液和恶心。

证据质量

我们用四种等级来评定证据的质量:非常低,低,中等,高。非常低的质量证据是指我们对于结果非常不确定。高质量的证据意味着我们对结果非常有信心。本Cochrane系统综述,我们发现了低质量的证据。我们纳入了施盲的随机对照试验,这意味着受试者和评估研究结果的人不知道受试者是否接受环磷酰胺或安慰剂。然而,这些试验主要包括系统性硬化症患者,因此这些结果可能不适用于所有患有结缔组织疾病的间质性肺疾病患者。

结论: 

这项基于不同方法学质量研究的系统综述表明,总体而言,在相关人群中,与安慰剂相比,使用环磷酰胺的%FVC的平均差异可能产生小的益处,但是与安慰剂相比, %DLCO,或与霉酚酸酯相比时则没有差异。使用环磷酰胺可能会引起呼吸困难的临床改善。临床实践指南应该建议临床医生考虑个体患者的特征,并且期望在保留FVC方面仅有中等的益处。临床医师应仔细监测治疗期间以及此后几年的不良反应。

需要进一步研究检验环磷酰胺的使用情况; 研究应该有足够的能力来比较不同亚组内的结果,特别是根据高分辨率计算机断层扫描(HRCT)肺部浸润程度和SSc皮肤受累程度进行分层。需要研究其他形式的结缔组织疾病。研究人员可能会考虑将环磷酰胺(一种有效的免疫抑制剂)与抗纤维化药物剂进行比较,或与安慰剂进行比较,特别是对那些有快速进展的纤维化疾病的证据的人,他们可能受益最多。

阅读摘要全文
背景: 

大约三分之一的间质性肺病(ILD)患者伴有结缔组织病(CTD)。与ILD相关最常见的结缔组织病症包括硬皮病/系统性硬化症(SSc),类风湿性关节炎,多肌炎/皮肌炎和斯耶格伦氏综合征。尽管许多CTD-ILD患者不发展为进行性肺部疾病,但其中很大一部分人进展,导致身体功能降低,生活质量下降和死亡。现在,ILD是系统性硬化症患者死亡的主要原因。

环磷酰胺是一种高度有效的免疫抑制剂,在诱导和维持自身免疫性和炎症性疾病的缓解方面已表现出有效性。然而,这伴随着潜在的毒性,包括恶心,出血性膀胱炎,膀胱癌,骨髓抑制,机会性感染的风险增加,以及血液和实体器官恶性肿瘤。

治疗CTD-ILD患者的决策是很困难的;临床医师需要确定那些将发展为进行性疾病的患者,并衡量严重不适患者群体的高水平治疗需求与高毒性治疗不良反应的潜在可能性之间的平衡,但仅有相对有限的数据疗效可以找到。同样,目前尚不清楚组织学亚型,疾病持续时间或疾病程度是否可用于预测治疗应答。

目的: 

评估环磷酰胺在治疗CTD-ILD患者中的疗效和不良反应。

检索策略: 

我们截止2017年5月,在CENTRAL,MEDLINE,Embase,CINAHL和Web of Science上进行检索。我们手工检索了综述文章,临床试验注册篇平台以及文章的参考文献列表。

纳入标准: 

我们纳入了随机对照平行组试验,比较了任何形式的环磷酰胺,单独使用或同时使用其他免疫调节疗法与使用非环磷酰胺疗法至少六个月,随访至少12个月的治疗。

资料的收集与分析: 

我们将通过检索确定的研究导入参考文献管理数据库。我们检索了相关研究的全文版本,两位作者独立提取数据。主要结局指标是肺功能的变化(改变用力肺活量(FVC)%预计值和肺一氧化碳扩散能力(DLCO)%预计值),不良事件以及与健康相关的生活质量指标。次要结局包括全因死亡率,呼吸困难,咳嗽和功能锻炼测试。条件适合时,我们根据肺功能严重程度,结缔组织病诊断和纤维化的放射模式进行meta分析和亚组分析。我们使用建议分级评估,开发和评估(GRADE)途径评估证据等级,并创建了“结果概要”表。

主要结果: 

我们在分析中纳入了四项试验,495名受试者(大多数患有系统性硬化症)。我们形成了两组独立的比较:环磷酰胺与安慰剂(两项试验,195名受试者)和环磷酰胺与霉酚酸酯(两项试验,300名受试者)。我们发现证据的质量低,因为干预组的辍学率很高,而且我们注意到影响结果精确度的差异很小的影响范围内的宽置信区间。

数据显示与安慰剂组相比,环磷酰胺组的肺功能显着改善(治疗后FVC%平均差异(MD)2.83,95%置信区间(CI)0.80-4.87; P = 0.006),但治疗后DLCO无显著差异 (%MD -1.68,95%CI -4.37至1.02; P = 0.22;两项试验,182名受试者)。

与安慰剂组相比,环磷酰胺治疗组的不良反应风险增加,尤其是血尿,白细胞减少症和恶心,导致受试者撤出率环磷酰胺治疗组更高。数据表明,一项研究中生活质量指标环磷酰胺组显著优于安慰剂,同时临床和统计学上显著改善呼吸困难,但对死亡率没有显著影响。

试验者报告,使用环磷酰胺12个月时与霉酚酸酯相比,对肺功能无显着影响(FVC%MD -0.82,95%CI -3.95-2.31; P = 0.61;两项试验,149名受试者; DLCO%MD -1.41,95 CI为-10.40至7.58; P = 0.76;两项试验,149名受试者)。

环磷酰胺与霉酚酸酯的副作用风险增加,尤其是白细胞减少症和血小板减少症。

数据显示与霉酚酸组相比,环磷酰胺组的健康相关生活质量,全因死亡率,呼吸困难或咳嗽严重程度无显着影响。没有试验报告与功能锻炼测试相关的结果。

我们进行亚组分析以确定肺功能,结缔组织疾病诊断或放射模式的严重程度是否对结局有任何影响。一项试验报告,环磷酰胺能够防止纤维化评分较差的患者的FVC下降,并且还显示环磷酰胺可能对肺功能更差的患者更有效。结缔组织疾病诊断与结局之间不存在关联。

翻译备注: 

译者:黄俊鸿(国际医科大学),审校:李迅(北京中医药大学循证医学中心),2018年3月12日。

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