对癫痫孕妇及有先天性健康问题儿童的治疗

研究背景

在孕期坚持抗癫痫治疗,对于患有癫痫疾病的孕妇来说是事关重要的。在过去的25年中,研究显示:胎儿在子宫中受到药物因素的作用可增加先天畸形的风险。

研究问题

本综述研究目的在于探讨:孕期接受抗癫痫药物治疗与儿童先天畸形风险的增加是否相关。

研究特征

本综述纳入50项已发表的原始研究。我们将服用单一抗癫痫药物的癫痫孕妇与无癫痫的孕妇或不服用抗癫痫药物的癫痫孕妇进行对比。我们同时将受到不同抗癫痫药物作用的胎儿进行对比。本综述提供的证据可更新至2015年9月。

结果

在调查研究过程中,抗癫痫药物对综述中研究数量的影响很大,并且影响一些研究结果。

暴露于丙戊酸钠的胎儿相比于其他抗癫痫药组致畸风险呈最高等级,可达10.93%。暴露于丙戊酸钠的胎儿相比于以下对照组致畸风险等级更高,致畸风险高于暴露于卡马西平、加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、托吡酯、唑尼沙胺的胎儿。致畸风险等级与胎儿在子宫内接受的丙戊酸钠总量或剂量有关。

暴露于卡马西平的胎儿相比于左乙拉西坦组、拉莫三嗪组致畸风险等级更高。

暴露于苯巴比妥的胎儿比无癫痫孕妇生产的孩子畸形风险高,但比未经治疗的癫痫孕妇生产的孩子低。这些胎儿的畸形风险比暴露于加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪的胎儿高。

暴露于苯妥英钠的胎儿比暴露于左乙拉西坦和拉莫三嗪的胎儿致畸风险高。(左乙拉西坦的比较结果尚不明确)

- 暴露在托吡酯孩子们的畸形风险比没有癫痫妇女所生的孩子高,但比那些未经处理的癫痫妇女所生的孩子低。这些胎儿的致畸风险比暴露于左乙拉西坦或拉莫三嗪的要高。

抗癫痫药之间致畸风险比较无显著差异,或只限于单一药物研究。

我们同时发现孕妇服用苯巴比妥与心脏畸形的高发率尤其相关,孕妇服用丙戊酸钠与胎儿身体的许多部位畸形相关。

纳入研究的质量

我们在综述中考虑到了如何提高研究的全面性,但我们没有考虑到将结果归于何因。

结论

本综述发现暴露于丙戊酸钠的胎儿患先天畸形的风险更高,致畸风险等级取决于母亲服用丙戊酸钠的剂量。基于目前的证据,乙拉西坦和拉莫三嗪在抗癫痫药中致畸风险等级最低,但是需要更多数据支持,尤其是与个体水平畸形相关的数据。

结论: 

胎儿在子宫中受到抗癫痫药物作用会导致畸形风险的增加,并且可能引起特殊类型的畸形。基于目前的证据表明,左乙拉西坦和拉莫三嗪可导致整体畸形的风险最低。然而,本研究缺乏关于特殊类型畸形的数据。临床医生应充分考虑致畸风险与临床疗效之后再采取治疗措施。

阅读摘要全文
背景: 

已经有证据表明抗癫痫药可致畸,并且与增加先天畸形风险相关。多数患癫痫妇女在孕期持续服用抗癫痫药物。因此掌握使用抗癫痫药时潜在风险的全面信息是很重要的。

目的: 

为了评估接触抗癫痫药物的胎儿先天畸形的患病率。

检索策略: 

我们检索了Cochrane癫痫专业注册小组(2015,9),Cochrane中心注册对照试验(CENTRAL )(2015,11月发布),联机医学文献分析和检索系统(MEDLINE)(1946-2015,9),荷兰医学文摘数据库(EMBASE)(1947-2015,9),Pharmline数据库(1978-2015,9),Reprotox数据库(1983-2015,9)和会议摘要(2010-2015),无语言限制。

纳入标准: 

我们的研究类型包括前瞻性队列研究,怀孕登记注册队列研究和随机对照试验。我们的研究类型包括前瞻性队列研究,怀孕登记注册队列研究和随机对照试验。研究对象为使用抗癫痫药物的孕妇;两组对照组为无癫痫疾病的孕妇和有癫痫疾病但不使用抗癫痫药的孕妇。

资料的收集与分析: 

3名作者独立筛选和纳入研究文献。5名作者完成资料提取与文献偏倚风险评价。主要结局指标为是否出现先天性畸形。次要结局指标包括特殊类型的先天畸形。不能进行Meta分析的数据,我们评价了纳入的原研究。

主要结果: 

我们一共纳入50项研究,其中31项纳入了Meta分析。研究质量参差不齐,所提供的观察研究设计,均有高偏倚风险。虽然偏倚平衡贯穿了整个抗癫痫药物研究,但是我们认为偏倚并不能解释研究结果。

暴露于卡马西平的胎儿先天畸形的风险高于无癫痫孕妇所生的孩子。(N= 1367 vs 2146, 危险比 (RR) 2.01, 95% 置信区间 (CI) 1.20-3.36)相比于未经治疗的癫痫孕妇所生的孩子(N = 3058 vs1287, RR 1.50, 95% CI 1.03-2.19)。暴露于苯巴比妥的胎儿先天畸形的风险高于无癫痫孕妇所生的孩子(N = 345 vs 1591, RR 2.84, 95% CI 1.57-5.13)。暴露于苯妥英钠的胎儿对比于无癫痫孕妇所生孩子增加了先天畸形的风险(N = 477 vs 987, RR 2.38, 95% CI 1.12 - 5.03) 相比于未经治疗的癫痫孕妇所生的孩子(N = 640 vs 1256, RR 2.40, 95% CI 1.42 - 4.08)暴露于托吡酯的胎儿对比于无癫痫孕妇所生孩子增加了先天畸形的风险(N = 359 vs 442, RR 3.69, 95% CI 1.36 - 10.07)。暴露于丙戊酸钠的胎儿对比于无癫痫孕妇所生孩子增加了先天畸形的风险(N = 467 vs 1936, RR 5.69, 95% CI 3.33 - 9.73)相比于未经治疗癫痫孕妇所生的孩子(N = 1923 vs 1259, RR 3.13, 95% CI 2.16 - 4.54)。拉莫三嗪未增加胎儿先天畸形的风险。加巴喷丁、左乙拉西坦、奥卡西平、去氧苯巴比妥、唑尼沙胺与先天畸形风险的增加无关联。然而,实质上使用上述药物的病例很少。

抗癫痫药之间的对照显示,暴露于丙戊酸钠的胎儿患先天畸形的风险最高(10.93%, 95% CI 8.91 - 13.13)。暴露于丙戊酸钠的胎儿比暴露于卡马西平的胎儿先天畸形风险更高(N = 2529 vs 4549, RR 2.44, 95% CI 2.00 - 2.94),暴露于加巴喷丁的胎儿(N = 1814 vs 190, RR 6.21, 95% CI 1.91 - 20.23),暴露于左乙拉西坦的胎儿(N = 1814 vs 817, RR 5.82, 95% CI 3.13 - 10.81),暴露于拉莫三嗪的胎儿(N = 2021 vs 4164, RR 3.56, 95% CI 2.77 - 4.58),暴露于托吡酯的胎儿(N = 1814 vs 473, RR 2.35, 95% CI 1.40 - 3.95),暴露于去氧苯巴比妥的胎儿(N = 676 vs 238, RR 3.71, 95% CI 1.65 - 8.33),暴露于苯巴比妥的胎儿(N = 1137 vs 626, RR 1.59, 95% CI 1.11 - 2.29),暴露于苯妥英钠的胎儿(N = 2319 vs 1137, RR 2.00, 95% CI 1.48 = 2.71),暴露于唑尼沙胺的胎儿(N = 323 vs 90, RR 17.13, 95% CI 1.06 - 277.48)暴露于卡马西平的胎儿比暴露于左乙拉西坦的胎儿患先天畸形风险要高(N = 3051 vs 817, RR 1.84, 95% CI 1.03 - 3.29),暴露于拉莫三嗪的胎儿(N = 3385 vs 4164, RR 1.34, 95% CI 1.01 - 1.76)。暴露于苯巴比妥的胎儿比暴露于加巴喷丁的胎儿先天畸形风险高(N = 204 vs 159, RR 8.33, 95% CI 1.04 - 50.00),暴露于左乙拉西坦的胎儿(N = 204 vs 513, RR 2.33, 95% CI 1.04 - 5.00),暴露于拉莫三嗪的胎儿(N = 282 vs 1959, RR 3.13, 95% CI 1.64 - 5.88)。暴露于苯妥英钠的胎儿比暴露于拉莫三嗪的胎儿先天畸形风险高(N = 624 vs 4082, RR 1.89, 95% CI 1.19 - 2.94),暴露于左乙拉西坦的胎儿(N = 566 vs 817, RR 2.04, 95% CI 1.09 - 3.85)。然而,左乙拉西坦的比较在随机效应模型中并不重要。暴露于托吡酯的胎儿先天畸形风险比左乙拉西坦高(N = 473 vs 817, RR 2.00, 95% CI 1.03 - 3.85),相比于拉莫三嗪(N = 473 vs 3975, RR 1.79, 95% CI 1.06 - 2.94)。其他对照中没有特别的区别,对照仅限于单一药物研究。

我们发现特殊类型的先天性畸形中心脏畸形与孕妇服用苯巴比妥有关。相比于其他抗癫痫药而言,服用丙戊酸钠与神经系统、心脏、颅面部、骨骼、四肢畸形有关。服用丙戊酸钠剂量与先天畸形风险等级的关系、其他抗癫痫药物存在的潜在风险尚不明确。

翻译备注: 

译者:赵楠琦;审校:李迅。北京中医药大学循证医学中心 2016年12月9日

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