扑热息痛(对乙酰氨基酚)治疗早产儿和低出生体重儿动脉导管(胎儿存活所必需的血管)未闭

系统综述问题对乙酰氨基酚具有较弱的抗炎作用,与安慰剂(一种没有积极治疗作用的物质)或无干预或非甾体类抗炎药(吲哚美辛和布洛芬)对比,用于早产儿/低出生体重儿动脉导管未闭的疗效和安全性怎么样?

研究背景早产儿或低体重儿的常见并发症是动脉导管未闭(PDA)。在胎儿出生前,没有必要对没有功能的肺进行血液循环,胎儿的血液通过胎盘氧合。PDA是临时的胎儿血管,将肺动脉(出生后将血液中的氧气从心脏输送到肺部的血管)与主动脉(输送新鲜氧合血液的血管,由肺静脉从肺回流到心脏,从心脏输出,是血液循环的开端)相连。换句话说,PDA“短路”即通过肺部的胎儿血液循环。它在子宫中维持生命,这是必要的,但它在出生后就应该关闭。有时候由于在婴儿发育不成熟,它仍然保持开放。PDA会导致危及生命的并发症。PDA的常规治疗是吲哚美辛或布洛芬,它们抑制前列腺素的产生并促进PDA的闭合。最近,对乙酰氨基酚(扑热息痛),一种治疗婴儿、儿童和成人发烧或疼痛的常用药物,已被建议作为布洛芬的替代品,具有潜在的较少的副作用。许多病例报告和病例系列表明,对乙酰氨基酚可能是PDA关闭的替代治疗方案。确切地说,对乙酰氨基酚如何关闭PDA是未知的,但可能涉及抑制前列腺素的合成。前列腺素是在全身(即不在某个特定器官中)产生的化合物,特别是在软组织受损的任何地方,并且它们的产生(合成)在愈合过程中起关键作用。众所周知,前列腺素在保持动脉导管开放中起着重要作用,因此降低其产量将促进动脉导管的闭合。

研究特点我们确定纳入了共8项研究,涉及916名早产儿,并比较了对乙酰氨基酚与布洛芬、吲哚美辛或安慰剂在早期PDA治疗中的疗效和安全性。

主要结果对纳入研究的结果进行合并发现,对乙酰氨基酚关闭PDA的成功率高于安慰剂,与布洛芬和吲哚美辛类似。对乙酰氨基酚似乎对肾和肝功能的不良反应较少。在一项小型研究对18至24个月的儿童进行随访发现,在神经发育障碍方面没有差异。证据更新至2017年11月。

结论 对乙酰氨基酚似乎是吲哚美辛和布洛芬治疗PDA的有前途的替代品,副作用可能较少。

在推荐对乙酰氨基酚作为早产儿PDA的标准治疗之前,需要进一步的研究来检验这种干预措施并进行长期随访。正在进行的几项研究最终将提供更多的信息。由于有报道称产前对乙酰氨基酚与儿童期孤独症或自闭症谱系障碍的发展以及女孩语言迟缓之间可能存在关联,因此任何新生儿人群中对对乙酰氨基酚的研究都必须包括对至少出生后18至24个月的长期随访。

证据质量:尽管医疗保健提供者并非总是被设盲而不知道婴儿接受了哪种药物治疗,但我们认为其证据质量为中等。

结论: 

根据GRADE的中等质量证据表明扑热息痛与布洛芬一样有效;低质量证据表明扑热息痛比安慰剂或没有干预更有效;低质量的证据表明扑热息痛用于闭合PDA时与吲哚美辛一样有效。与布洛芬相比,接触对乙酰氨基酚的儿童在神经发育方面没有差异;但证据质量较低,而且仅来自于一项研究。鉴于对产前和产后暴露于对乙酰氨基酚后神经发育结局的担忧,必须在新生儿人群的任何对乙酰氨基酚的研究中纳入出生后至少18至24个月的长期随访。至少有19项正在进行的试验已经注册。在推荐新生儿常规使用对乙酰氨基酚之前,需要开展此类的试验。

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背景: 

在早产儿中,动脉导管经常未闭合,婴儿需要药物或手术治疗动脉导管未闭(PDA)。PDA可以采用手术治疗或药物治疗,即使用前列腺素抑制剂吲哚美辛或布洛芬。病例报告表明对乙酰氨基酚可能是PDA治疗的替代方案。据报道,产前或产后暴露于对乙酰氨基酚与后来发生自闭症或自闭症谱系障碍之间存在关联。

目的: 

本研究旨在确定静脉或口服对乙酰氨基酚的有效性和安全性,与安慰剂或无干预、静脉注射吲哚美辛、静脉或口服布洛芬,或与其他环氧酶抑制剂等治疗措施比较在超声诊断的早产儿或低出生体重儿PDA的治疗作用。

检索策略: 

我们采用Cochrane新生儿评价组的标准检索策略,检索了Cochrane对照试验中心注册库(CENTRAL 2017,第10期)、通过PubMed检索了MEDLINE数据库(1966年至2017年11月6日)、检索了Embase数据库(1980年至2017年11月6日)及CINAHL数据库(1982年到2017年11月6日)。我们检索了临床试验数据库,会议论文和随机对照试验(RCT)和半随机试验及其参考文献列表。

纳入标准: 

我们纳入了RCT,包括对乙酰氨基酚与未进行干预、安慰剂或其他用于闭合PDA的药物进行比较,而不考虑对于早产儿(≤34周月经后年龄)的给药剂量、持续时间和给药方式。我们检查了检索的结果,并通过讨论最终选择了可能符合纳入条件的文献。我们纳入了对乙酰氨基酚的预防和治疗用途的研究。

资料的收集与分析: 

我们按照Cochrane新生儿组(Cochrane Neonatal Review Group)的方法进行数据收集和分析。当数据可用时,我们使用GRADE方法评估以下结果的证据质量:第一疗程后导管闭合失败;神经发育障碍;初次住院期间(死亡)的全因死亡率;胃肠道出血或大便潜血阳性;治疗后血清肌酐水平(μmol/ L)。

主要结果: 

我们纳入了8项研究,涉及916名婴儿。其中一项研究将扑热息痛与布洛芬和吲哚美辛进行了比较。五项研究比较PDA与扑热息痛和布洛芬的治疗,并登记了559名婴儿。对乙酰氨基酚和布洛芬在第一个疗程给药后导管闭合失败方面无显著差异(相对危险度(RR)0.95,95%可信区间(CI)0.75-1.21,相对危险差(RD)-0.02,95%CI =-0.09至0.09,RR和RD的I2=0%,中等质量证据)。四项研究(n = 537)报道胃肠道出血,对乙酰氨基酚组与布洛芬组相比较低(RR= 0.28,95%CI= 0.12-0.69;RD= -0.06,95%CI= -0.09至-0.02); RR和RD的I2=0%;治疗额外有益结果所需的人数(NNTB)为17(95%CI= 11-50);中等质量证据。在四项研究中,对乙酰氨基酚组的血清肌酐水平低于布洛芬组(中等质量证据),两项研究中治疗后血清胆红素水平也是如此(n = 290)。与布洛芬组相比,对乙酰氨基酚组的血小板计数和每日尿量更高。一项研究报道了对乙酰氨基酚与布洛芬治疗后18至24个月的长期随访。在18至24个月时,神经学结局方面无显著差异(n = 61) (低质量证据)。

两项研究比较了80名婴儿预防性服用对乙酰氨基酚与安慰剂或不干预治疗的情况。与安慰剂或无干预相比,对乙酰氨基酚治疗4至5天后导致导管闭合失败率较低,RR=0.49(95%CI= 0.24-1.00,P = 0.05)具有临界意义;但对于RD= -0.21(95%CI= -0.41至-0.02)具有显著差异;RR和RD的I2= 0%;NNTB 5(95%CI= 2-50)(低质量证据)。

两项研究(n = 277)比较了对乙酰氨基酚与吲哚美辛。PDA闭合失败率无显著差异(RR= 0.96,95%CI= 0.55-1.65;I2=11%;RD= -0.01,95%CI =-0.09至0.08;I2=17%)(低质量证据)。对乙酰氨基酚组血清肌酐水平显著低于吲哚美辛组,对乙酰氨基酚组血小板计数和每日尿量明显增高。

翻译备注: 

译者:刘书方,审校:卜繁龙,北京中医药大学循证医学中心,2019年1月5日。

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