服用异维甲酸片剂(isotretinoin)治疗寻常痤疮的有效性和安全性如何?

系统综述问题

异维甲酸片对痤疮患者的有效性和安全性如何?我们回顾了异维甲酸的作用的证据,研究无论是与不同剂量的异维甲酸相比,还是与安慰剂(一种同一的非阳性治疗方法)相比,还是与其他全身(口服或注射药物,整个身体都有效)或局部(应用于身体外部)治疗相比,异维甲酸的效果如何。符合条件的受试者必须为被医生诊断出患有痤疮的患者。

背景

痤疮是一种持续的炎症性疾病,可影响80%以上的青少年。痤疮(包括黑头、白头和粉刺)主要出现在面部,但也可以出现在背部和胸部。精神健康问题、抑郁和自杀念头都与痤疮有关。异维甲酸是目前广泛使用的一种从维生素A中提取的治疗痤疮的药物。然而,它可能会引起不良反应,并与仍不确定的精神事件和炎症性肠病有关。

研究特征

我们检索了直到2017年7月的医学文献,纳入了31项研究,涉及3836名全球的皮肤科门诊病人。男性受试者的人数是女性人数的两倍,年龄跨度从12岁至55岁。痤疮的严重程度从轻微到严重不等,尽管大多数受试者都有严重的痤疮。

其中12项研究由药企资助。

我们发现有研究将口服异维甲酸与安慰剂或抗生素等其他疗法进行了比较。此外,还评估了不同剂量、不同方案(疗程)或口服异维甲酸的配方,以及口服异维甲酸加外用制剂的情况。

主要研究结果

三项研究比较了口服异维甲酸与任何口服抗生素和任何外用制剂对中度或重度痤疮患者20至24周的治疗效果。治疗结束后直接测量其结局。

两种治疗方法在减少发炎病灶(因疾病或创伤而受损的器官或组织区域)的数量上没有区别。在一名受试者中,异维甲酸导致了斯蒂文斯-约翰逊综合征(一种严重的疾病,皮肤反应严重,往往是药物治疗的反应)的发展;另一组没有严重的不良反应。然而,我们不确定这些结果,因为它们是基于非常低质量的证据。

经医生评估,异维甲酸可能会轻微改善痤疮的严重程度,但它可能会导致更多的副作用,如发炎的嘴唇,干燥的皮肤,或恶心(低质量证据)。

14项研究比较了12至32周内口服异维甲酸的不同剂量/疗程之间的疗效。受试者主要患有严重或中度痤疮。

两项研究分别比较了三种不同剂量的异维甲酸在20周后的疗效(通过炎症损伤计数来衡量),结果发现,剂量越高,疗效越好(低质量证据)。第三项研究表明,连续(每日)低剂量和连续(每日)常规剂量可能比间断治疗更能改善痤疮,测量时间为24周(低质量证据)。传统剂量异维甲酸比低剂量更能减少炎症病灶数量,但这是基于非常低质量的证据,表明结果的不确定性。

在治疗期间(12至32周)或治疗结束后随访(48周),14项分析不同剂量异维甲酸的研究没有发生严重副作用(低质量证据)。在这个比较中,医生没有评估痤疮的严重程度。在13项研究中评估了不那么严重的副作用,包括皮肤干燥、脱发和瘙痒,但我们不确定各组之间是否存在任何差异(在评估中,证据的质量较低或非常低)。

没有研究报告先天畸型。

证据质量

由于研究设计的严重局限性和有限的数据量,我们所有主要结局的总体证据质量都很低。因此,已确定的临床试验既不支持也不挑战口服异维甲酸在痤疮治疗中的既定地位。

结论: 

大多数结局的现有相关证据被评估为质量较低。

我们没有从RCTs中发现任何明确的证据表明,与标准的口服抗生素和局部治疗相比,异维甲酸能改善痤疮的严重程度,但它可能会轻微改善经医生评估的痤疮的严重程度。在异维甲酸组中只报告了一例严重不良反应,这意味着我们不确定发生严重不良反应的风险;然而,异维甲酸可能导致轻微的副作用增加。

在比较口服异维甲酸的不同方案、剂量或配方的研究中,异质性意味着我们无法进行meta分析。每日治疗可能比每月治疗一周更有效。在这一比较类型中,没有一项随机试验报告了严重的副作用,也没有通过医生的整体评价来评估痤疮严重程度的改善。我们不确定在不同的剂量/方案之间是否存在少量副作用的差异,如皮肤干燥。

由于不精确和失访偏倚,证据质量偏低。进一步的研究应确保明确报告长期和短期的对炎症病灶总数改善情况的标准化评估,受试者自我报告结局和安全性结局。口服异维甲酸是一种治疗严重痤疮的有效方法,对于口服抗生素和外用药物不起作用的痤疮也是如此。约30年前进行的口服异维甲酸临床试验证据质量较差。需要进一步的试验来评估不同剂量/方案的口服异维甲酸治疗所有严重程度的痤疮。

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背景: 

寻常痤疮是一种以皮脂腺单位的慢性炎症性疾病,与社交和心理健康问题有关,可能影响超过80%的青少年。异维甲酸被广泛认为是治疗严重痤疮的一种非常有效的方法;然而,它可能会导致不良反应。

目的: 

本综述的目的是评估口服异维甲酸治疗寻常痤疮的疗效和安全性。

检索策略: 

我们检索了截止到2017年7月的下列数据库:Cochrane皮肤小组专业注册库( Cochrane Skin Group Specialised Register)、CENTRAL、MEDLINE、Embase, PsycINFO和LILACS。我们在2018年3月更新了检索,但新的检索结果尚未纳入综述中。我们还检索了5个试验注册中心,检查了研究的参考文献列表,以获取更多相关试验的参考资料,并手动检索了皮肤病学会议记录。2013年9月,我们还通过MEDLINE数据库和EMBASE数据库专门进行了单独研究口服异维甲酸的不良反应的检索。

纳入标准: 

我们纳入那些临床诊断为痤疮的受试者口服异维甲酸并与安慰剂、任何其他全身或局部的积极治疗、不同配方、剂量、方案或疗程进行比较的随机临床试验(randomised clinical trials, RCTs)。

资料的收集与分析: 

我们使用了Cochrane标准的方法学流程。

主要结果: 

我们纳入了31项RCTs,涉及3836名受试者(12-55岁),患有轻度至中度的痤疮。男性受试者是女性受试者的两倍。

大多数研究是在亚洲、欧洲和北美进行的。结果通常在治疗8至32周(平均19.7周)之间测量。

我们评估的比较类型包括将口服异维甲酸与安慰剂或抗生素等其他疗法进行的比较。此外,还评估了不同剂量、不同方案或口服异维甲酸的配方,以及口服异维甲酸加外用制剂的情况。

12项纳入了试验由药企资助。除三项研究外,所有研究至少在一个领域存在较高的偏倚风险。失访偏倚在20项试验中较高,选择性报告偏倚在12项试验中较高,而实施偏倚在11项试验中较高。

口服异维甲酸与口服抗生素加外用制剂比较

这些研究包括患有中度或重度痤疮的受试者,并在20至24周(短期)的治疗后立即评估结果。三项研究(400名受试者)没有证据表明异维甲酸比抗生素更能减少试验研究者评估的炎症病灶计数(RR=1.01,95%CI=[0.96, 1.06]),只有一项发现了严重的不良反应,即异维甲酸组的史蒂文斯—约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)(RR=3.00,95%CI=[0.12, 72.98])。然而,我们不确定这些结局,因为它们是基于非常低质量的证据。

根据医生的整体评估,异维甲酸可能轻微改善痤疮的严重程度(15%)(RR=1.15,95%CI=[1.00, 1.32];351名受试者;2项研究),但却产生了不严重的不良反应(67%较高风险)(RR=1.67,95%CI=[1.42, 1.98];351名受试者;2项研究),如嘴唇/皮肤干燥、唇炎、呕吐、恶心(两项研究的结局,低质量证据)。

不同的剂量/口服异维甲酸治疗方案

对于我们的主要疗效结局,我们发现了三个RCTs,但异质性导致不能进行meta分析。一项研究(154名受试者)报告,口服异维甲酸0.05、0.1或0.2 mg/kg/d治疗重度痤疮20周后,炎症病灶总数减少79%、80%和84%(低质量证据)。另一项试验(150名受试者,重度痤疮)比较了口服异维甲酸20周后0.1、0.5和1mg/kg/d的疗效,其中58%、80%和90%的受试者的炎症病灶总数减少了95%。对中度痤疮患者进行24周的RCT,比较(a)连续低剂量(0.25-0.4mg/kg/day)、(b)常规连续剂量(0.5-0.7mg/kg/day)和(c)间断方案(0.5-0.7mg/kg/day,一个月里仅一周)的异维甲酸。连续低剂量(MD=3.72损伤;95%CI=[2.13, 5.31];40名受试者;1项研究)和常规剂量(MD=3.87损伤;95%CI=[2.31, 5.43];40名受试者;1项研究)比间断治疗有更大的减少炎症病灶计数(所有结局,低质量证据)。

14项RCTs(906名受试者,重度和中度痤疮)报告,在比较治疗期间(12至32周)或治疗结束后(48周)口服异维甲酸不同剂量/治疗方案时,未观察到严重不良事件。 13项RCTs(858名受试者)分析了不那么严重的副作用的频率,包括皮肤干燥、脱发和瘙痒,但对结果评估的异质性导致不能进行meta分析;因此,结果存在不确定性(在评估时,证据的质量较低或非常低)。

由医师整体评估的痤疮严重程度的改善,并没有在这个比较类型中进行测量。

纳入的RCTs均未报告出生缺陷,但由于已知的致畸作用,口服异维甲酸在怀孕期间是禁忌的。

翻译备注: 

译者:刘雪寒;审校:鲁春丽。北京中医药大学循证医学中心。2019年7月29日

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