预防接受铂化疗的癌症儿童听力受损的药物

系统综述问题

我们评价了预防癌症儿童因基于铂的治疗(包括抗癌药物顺铂、卡铂、奥沙利铂或这些药物的联合治疗)导致听力受损的任何医学干预的有效性 。我们也观察抗癌效果,除了听力受损和生活质量之外的其他副作用。

研究背景

以铂为基础的化疗,包括顺铂、卡铂、奥沙利铂或这些药物的联合治疗,被用于不同类型儿童癌症的治疗之中。不幸的是,最严重的副作用之一是听力受损。这不仅会发生在治疗期间,也会发生在在治疗结束后的数年内。虽然不致命,但是听力受损,特别是在听力受损的前三年,可能会导引发儿童在校表现和心理社会功能问题。因此,预防铂引起的听力受损是非常重要的,这可能会改善正在接受癌症治疗和已经接受过铂类化疗的儿童的生活质量。

研究特征

证据检索到2019年1月。

我们发现了两项随机对照研究(将患者随机分到两个或多个干预组中的一个组)和一项对照研究(将患者分到两个或多个干预组中的一个组,但不是以随机的方式分配)(149名参与者),均将应用氨磷汀与无额外治疗的儿童进行比较。两项研究纳入了患骨肉瘤(骨癌的一种类型)的儿童,另一项研究纳入了患肝母细胞瘤(肝癌的一种类型)的儿童。不可能合并纳入的研究结果。不清楚受试者被监测的时长。

我们还发现了一项随机试验(109名患有局限性肝母细胞瘤的儿童),将应用硫代硫酸钠与无额外治疗的儿童进行比较,一半的受试者接受了超过4年的监测。

主要结果

目前没有个别研究的证据表明使用氨磷汀可以预防听力受损。只有一项研究报告有关癌症反应和副作用的结果,因此我们不能得出明确的结论。没有一项研究评估生存率和生活质量。使用硫代硫酸钠的参与者听力受损程度似乎较低,但硫代硫酸钠对癌症反应和副作用的影响尚不确定。我们尚未有足够的研究来寻找其他可能的药物来预防听力受损以及针对其他类型的癌症。在做出关于预防接受铂类化疗儿童听力损伤的药物(氨磷汀,硫代硫酸钠或其他药物)的有效性的明确的结论之前,我们需要更多高质量的研究。

证据质量

证据的质量为中等(硫代硫酸钠治疗听力受损)到低等(所有其他结局(结果))。由于研究设计的问题(对于所有结局)及每个研究的受试者数量较少(对于除硫代硫酸钠治疗听力受损外的其他结局),证据的质量是有限的。

结论: 

目前,在关于骨肉瘤或肝母细胞瘤患儿采用不同的铂类似物和剂量进行治疗的研究中,没有单个研究的证据强调应使用氨磷汀而不是其他治疗作为耳部保护的干预。因不能进行结果合并,而且证据的确定性很低,所以不能做出明确的结论。因为我们发现只有一个RCT评估硫代硫酸钠在接受顺铂治疗的局限性肝母细胞瘤患儿中的应用,所以不能得出关于益处和害处的明确结论。应当指出,本综述中所指的"没有任何效果证据"与"无效证据"不同。我们没有找到其他可能的耳部保护性医疗干预和针对其他类型恶性肿瘤的合格研究,因此,尚不能做出关于铂类药物对预防儿童耳毒性疗效的结论。这还需要更多高质量的研究。

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背景: 

铂类药物为基础的疗法,包括顺铂、卡铂、奥沙利铂或者这些药物的组合,被用来治疗各种小儿恶性肿瘤。不幸的是,最严重的副作用之一是听力受损或耳毒性的发生。为了防止这种耳毒性,我们研究了不同的耳部保护性医疗干预措施。本综述是对之前发表的Cochrane综述的第三次更新。

目的: 

评估预防听力受损的医疗干预措施的有效性,并确定与安慰剂,无额外治疗或其他保护性医疗干预相比,这些干预措施对接受铂类药物治疗的癌症儿童的抗肿瘤疗效、除听力受损以外的毒性和生活质量的可能影响。

检索策略: 

我们检索了Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE(PubMed)、Embase(Ovid),检索截至2019年1月8日。另外,我们手动检索了相关文章的参考文献列表和国际儿科肿瘤学会(2006年到2018年)的会议记录,美国儿科血液学/肿瘤学学会(2007年到2018年(含)),以及儿童和青少年长期癌症并发症疗法国际会议(2010年到2015年(含))。我们浏览了ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHOICTRP;apps.who.int/trialsearch) 以检索正在进行的试验(2019年1月2日)。

纳入标准: 

随机对照试验(RCT)或对照临床试验(CCT)评估铂类药物治疗联合耳部保护药物与铂类药物治疗联合安慰剂,无额外治疗或其他保护性药物干预治疗在癌症儿童中的疗效。

资料的收集与分析: 

两位综述作者分别独立进行了研究筛选、资料提取、偏倚风险评价,并对纳入研究,包括不良反应,进行GRADE等级评价。我们依据Cochrane干预性系统综述手册中的指南分析数据。

主要结果: 

我们在最初的系统评价中确定了两个RCT和一个CCT(共149名受试者)评估使用氨磷汀与无额外治疗干预的效果;更新的系统评价中未找到其他研究。两项研究纳入了患骨肉瘤的儿童,另一项研究纳入了患肝母细胞瘤的儿童。儿童只接受了经动脉或静脉的顺铂或顺铂和卡铂的联合治疗。不可能将纳入的研究结果合并。从单个研究来看,氨磷汀仅对有症状的耳毒性的影响(即国家癌症研究所通用毒性标准第2版(NCICTCv2)或修订的的Brock 2级或更高)和同时对无症状和有症状的耳毒性的影响(即NCICTCv2或修订的的Brock 1级或更高)的是不确定的(低确定性证据)。只有在一项纳入了经动脉顺铂治疗的骨肉瘤儿童的研究 提供了肿瘤反应的信息,即有良好或部分缓解的受试者数量。可用的数据分析(一名受试者的数据缺失)、最佳情况情景分析(best-case scenario analysis)和最坏情况情景分析( worst-case scenario analysis)显示,氨磷汀的效果有所不同,尽管这一效应的证据的确定性很低。所纳入的研究中没有生存信息。只有在一项纳入了经动脉顺铂治疗的骨肉瘤儿童的研究 提供了除3级或更高(采用NCICTCv2量表)耳毒性以外的发生不良反应的受试者数量的数据。低确定性证据表明接受氨磷汀治疗组3级或4级呕吐的发生率更高(RR=9.04,95%CI [1.99, 41.12]。对3或4级的心脏毒性和肾毒性影响尚不确定(低确定性证据)。没有研究测量生活质量。

在最近的更新中,我们还发现了一个RCT,研究纳入了109例局限性肝母细胞瘤的儿童,以评估是否使用硫代硫酸钠的效果。儿童仅接受静脉注射顺铂(一名儿童也接受卡铂)。有中等质量证据表明应用硫代硫酸钠降低了发生症状性耳毒性(即Brock标准2级或更高)和兼有无症状和症状性耳毒性(即Broke标准1级或更高)的风险(无症状和症状性耳毒性兼有:RR=0.52,95%CI [0.33, 0.81];仅症状性耳毒性:RR=0.39,95%CI [0.19, 0.83]应用硫代硫酸钠对肿瘤反应(定义为在治疗结束时有完全或部分反应的受试者人数)的影响,总生存率(从随机化时起至死亡或最后一次随访),无事生存率(从随机化时起到疾病进展、疾病复发、第二次原发癌、死亡或最后一次随访,以先到者为准),除听力受损和耳鸣3级或更高级别(根据国家癌症研究所通用毒性标准,不良反应第3版(NCICTCAEV3)的标准)以外的不良反应是不确定的(以上所有结果为低确定性证据)。生命质量没有进行测量。

我们发现除了氨磷汀和硫代硫酸钠以外没有其他耳部保护性医疗干预以及用于其他类型的恶性肿瘤的合格研究。

翻译备注: 

译者:刘旭 服务单位:香港中文大学考科蓝研究中心(Cochrane Hong Kong) 职称:博士后研究员。审校:李迅 北京中医药大学循证医学中心

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