定期服用福莫特罗联合吸入类固醇治疗慢性哮喘的严重不良事件

系统综述问题

对患有哮喘的成人或儿童,在吸入类固醇(ICS)治疗上加用福莫特罗是否安全?

研究背景

哮喘是一种肺部疾病。症状(主要)包括气喘、呼吸困难和胸闷。哮喘的两个主要特征是基础炎症反应和支气管收缩(肺内小气管周边的肌肉收缩)。每日吸入类固醇可以治疗炎症反应。支气管收缩则可以使用β2受体激动放松肌肉来治疗。从而扩张呼吸道,使呼吸变得更容易。β2受体激动剂有两种使用方式:短效β2受体激动剂可以缓解胸闷症状,长效β2受体激动剂(LABA)可以预防(哮喘)症状发作。

对接受每日低剂量ICS治疗但症状得不到控制的哮喘患者,许多哮喘(治疗)指南中建议每日增加使用LABA,如福莫特罗。我们相信LABA可以改善肺功能、缓解症状、改善生活质量、并防止病情恶化。然而,这些药物对哮喘患者的安全性一直存在争议。这是我们想在此次系统综述中探讨的问题,聚焦于(有关此种治疗的)罕见和严重的危害。(我们将罕见和严重的危害)定义为:危及生命、需要入院治疗或延长住院时间、造成永久性或重大残疾(能力丧失)或新生儿先天缺陷。

主要结果

我们分析了29项涉及35751位成人的研究,和10项涉及4035位17岁以下儿童的研究。受试者的哮喘严重程度不一,大多数都接受常规ICS治疗(但剂量不一致,且分布广)。由于这些研究参与的儿童过少,我们无法确定对儿童的影响。

在35751位成人中,有30人死亡。其中17人是接受福莫特罗联合ICS治疗,13人只接受ICS治疗。接受福莫特罗联合ICS治疗的成人中,有3人死于哮喘;但只接受ICS治疗的人中,无人因哮喘死亡。17岁以下的儿童中没有报告死亡病例。

无论使用福莫特罗与否,任何原因引起成人严重伤害的人数是相似的。尽管在成年人中,无论在ICS基础上联合常规福莫特罗与否,严重伤害的风险都没有差异,但与只接受ICS相比,我们没有信心排除这些风险增加或减少(的可能)。

证据质量

我们对有关成年人的数据有中等程度的信心(中等质量证据),但对于使用ICS的儿童,联合福莫特罗的影响则不确定。因为这些研究中发生死亡的案例较少,我们没有足够的数据衡量福莫特罗联合ICS能否增加死亡的风险。

几乎所有的试验均接受了来自药厂的资金支持。

出于其他考量,严重不良反应的原因(如:试验者判断不良反应是否与哮喘相关)并没有被独立评估,但可能猜测出发生不良反应的受试者来自哪个治疗组。虽然试验的受试者并不知道他们接受的为假药(安慰药)或积极治疗(试验药),但福莫特罗对症状的影响非常大。这意味着他们(受试者们)可以猜测到那些人是接受了福莫特罗治疗。我们无法判断这种事情是否发生,这就是为什么我们要关注所有原因造成的不良事件,而非针对原因进行评估。

结论

我们没有十足的信心宣称接受ICS治疗的患者添加福莫特罗后不会增加死亡风险。另一方面,我们没有发现严重伤害增加的明确证据。在12777名接受ICS联合福莫特罗治疗的成年人中,有3人发生于哮喘相关的死亡事件。没有明确的证据表明,接受ICS治疗的成年人在添加福莫特罗后会增加非致命性的严重不良反应的风险。

此简语概要的更新时间为2019年2月。

结论: 

我们没有发现福莫特罗联合ICS与单独使用ICS相比,死亡风险(全因或哮喘相关的死亡)上具有差异。在儿童和青少年中没有报告死亡病例。使用这两种治疗方法的死亡风险非常低,但我们不能确定在服用ICS时添加福莫特罗对死亡率是否有影响(低质量证据)。

在成人中,我们没有发现任何原因造成的非致命性SAEs风险的差异(高质量证据)。在先前版本的系统综述中,接受福莫特罗联合ICS的成人发生与哮喘有关的SAE风险较低;然而,纳入新研究后,不再显示不同治疗间的风险存在差异(中等质量证据)。

报告中发生SAEs的儿童和青少年人数很少,故这一年龄组的结论仍是不确定的。

我们纳入FDA授权的大型研究的结果。向患者提供使用福莫特罗联合ICS的临床决策和消息之前,需权衡福莫特罗联合ICS的已知获益与潜在伤害,以及此伤害与用药之间不明确的关联程度。

阅读摘要全文
背景: 

流行病学证据指出,β2-激动剂和哮喘死亡率的增加之间存在相关性。对常规(每日)长效β2-激动剂(LABA)与吸入皮质类固醇(ICS)联合使用的安全性,一直争论不休。此次更新的Cochrane系统评价纳入了(新增了)两个大型试验的结果,经美国食品药品管理局(FDA)授权,共招募了23422名青少年和成人。

目的: 

通过研究随机分配受试者接受常规福莫特罗联合ICS治疗和单独接受等剂量ICS治疗的临床试验结果,评估(福莫特罗联合ICS治疗的)死亡率和非致命性不严重不良事件(SAEs)的风险。

检索策略: 

我们检索了Cochrane呼吸道群组试验专业注册库(Cochrane Airways Group Specialised Register of trials)。我们也检查了临床试验注册网站以了解未公布的试验数据,也检查了FDA提交的与福莫特罗相关的材料。最近一次检索的日期是2019年2月。

纳入标准: 

我们纳入的随机临床试验(RCTs)的试验设计为:涉及成人、儿童或任何患有严重哮喘患者的平行试验,与同等剂量的ICS治疗相比,他们常规接受至少12周的福莫特罗和ICS(单独或联合)治疗。

资料的收集与分析: 

我们使用Cochrane推荐的标准方法程序进行系统评价。我们从研究负责人那里获得了关于死亡率和SAEs的未公开数据。我们使用GRADE方法评估了证据质量(可信度)。主要结局指标包括全因死亡率、各种原因引起的非致命性严重不良事件。

主要结果: 

我们发现有42项研究符合纳入条件,并将39项研究纳入分析:29项研究涉及了35751名成年人,10项研究涉及4035名儿童和青少年。吸入皮质类固醇(ICS)包括倍氯米松(每日计量剂量200至800微克)、布地奈德(200至1600微克)、氟替卡松(200至250微克)和莫米松(200至800微克)。福莫特罗计量剂为每天12至48微克不等。大多数研究都固定使用福莫特罗联合ICS。我们判断选择偏倚、实施偏倚和失访偏倚的风险较低,但大多数研究没有独立评估SAEs的因果关系。

死亡事件

就全因死亡率而言,在18645名服用福莫特罗联合ICS的成年人中有17人死亡,17106名常规服用ICS的成年人中有13人死亡。我们使用Peto法计算优势比(OR)为1.25(95%置信区间(CI) 0.61到2.56,中等质量证据),相当于每1000名单独接受ICS治疗26周的成年人中发生1例死亡时,服用福莫特罗联合ICS治疗的相应风险也是1例(95%CI 0例至2例)。针对儿童和青少年的试验中,没有报道死亡事件(4035名受试者,低质量证据)。

就哮喘有关的死亡而言,没有儿童和青少年死于哮喘,但福莫特罗联合ICS治疗的12777名成年人中有3人死于哮喘(均为低质量证据)。

非致命性严重不良事件

共有401名接受福莫特罗联合ICS治疗的成年人发生了各种原因造成的非致命性SAE,而这一数据在接受常规ICS治疗的成年人中为369人。使用Peto法计算OR为1.00(95%CI 0.87至1.16,高质量证据,29项研究,35751名成年受试者)。相当于每1000名接受ICS治疗26周的成年人中有22名成人发生SAE,而莫特罗联合ICS治疗的相应风险也是22名成人(95%CI 19人至25人)。

在接受福莫特罗联合ICS治疗的2491名儿童和青少年中,有30人发生了各种原因引发的SAE,而这一数据在仅接受ICS治疗的1544名儿童和青少年中为13人。使用Peto法计算OR为1.33(95%CI 0.71至2.49,中等质量证据,10项研究,4035名儿童和青少年受试者)。相当于每1000名接受ICS治疗12.5周的儿童和青少年中有8人发生非致命性SAE,而福莫特罗联合ICS治疗的相应风险为11人(95%CI 6人至21人)。

哮喘相关的严重不良事件

在接受福莫特罗联合ICS治疗的受试者中,有90名成年人发生与哮喘有关的非致命性SAE;这一数据在仅接受ICS治疗的受试者中为102人。使用Peto法计算OR为0.86(95%CI 0.64至1.14,中等质量证据,28项研究,35158名成年受试者)。相当于每1000名接受ICS治疗26周的成年人中有6名成人发生于哮喘相关的非致命性SAE,使用福莫特罗联合ICS治疗的相应风险为5人(95%CI 4人至7人)。

在儿童和青少年中,接受福莫特罗联合ICS治疗且发生哮喘相关的非致命性SAE的受试者为9人,这一数据在仅接受ICS治疗的受试者中为5人。使用Peto法计算OR为1.18(95%CI 0.40至3.51,极低质量证据,10项研究,4035名儿童和青少年受试者)。相当于每1000名接受ICS治疗12.5周的儿童和青少年中有3人发生与哮喘相关的非致命性SAE,而福莫特罗联合ICS治疗的相应风险为4人(95%CI 1人至11人)。

翻译备注: 

译者:姜若文,黑龙江中医药大学。审校:李迅,北京中医药大学循证医学中心

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