长期血液稀释剂疗法治疗癌症患者的血栓

研究背景
癌症患者产生血栓的风险增加,可能对不同类型的血液稀释剂(如抗凝血剂)有不同的反应。

研究特征
我们检索了观察长期使用不同血液稀释剂对复发性血栓的治疗效果的临床试验数据库,其受试者均确诊为深静脉血栓(四肢血栓)或肺栓塞(肺血管血栓)的癌症患者。我们纳入的研究包括所有类型的癌症,和所有类型的癌症疗法。这些试验观察了生存率、复发性血栓、出血和血小板水平(与凝血有关)。目前的证据截止到2018年5月。

主要结局
我们检索到了16项试验,纳入了5167名患癌症伴有血栓的受试者。研究发现,低分子量肝素(low molecular weight heparins, LMWHs;一种静脉注射的血液稀释剂)在减少血栓复发方面,优于维生素 K 拮抗剂(vitamin K antagonists, VKAs;一种口服的血液稀释剂)。关于这些药物对死亡率的影响和出血的副作用,现有资料没有提供明确的答案。研究还发现,直接口服抗凝血剂(direct oral anticoagulants, DOACs;另一种口服的血液稀释剂)与 LMWH 相比,可能会减少血栓的复发,但会增加出血的风险。DOACs(一种新型的口服血液稀释剂)和 VKAs(一种传统的口服血稀释剂)在死亡率、血栓复发和出血方面相比较,没有明确的答案。

证据质量
LMWHs与VKAs比较,我们评价关于血栓复发、一年死亡率与大出血的现有证据质量为中等,轻微出血结局的证据质量为低。

DOACs与VKAs比较,死亡、血栓复发与出血并发症结局的证据质量为低。

编辑注释:这是一项实时更新的系统综述。实时更新的系统综述提供了一种新的更新综述的方式。在这种方式下,综述是持续更新的,并且将相关可用的新证据整合到一起。欲了解该综述目前的情况,请检索Cochrane系统综述数据库。

作者结论: 

对于癌症患者的静脉血栓栓塞症的长期治疗,有证据显示,与VKAs相比,LMWHs可能会使静脉血栓栓塞明显减轻;而与LMWH相比,DOACs可能会减轻静脉血栓栓塞,但可能会提高大出血的风险。对于癌症和静脉血栓栓塞患者来说,相对于口服抗凝剂,决定是否开始长期LMWHs治疗时,应平衡利弊,考虑患者的价值观和对于重要结局和可替代的管理策略的偏好。

编辑注释:这是一项实时更新的系统综述(living systematic review, LSR)。LSR提供了新综述更新方法,在该方法中,综述会不断更新,在相关的新证据可用时进行整合。欲了解该综述目前的情况,请检索Cochrane系统综述数据库。

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研究背景: 

癌症增加了血栓栓塞事件的风险,特别是在接受抗凝治疗的人群中。

研究目的: 

本研究旨在比较低分子量肝素(LMWHs)、直接口服抗凝剂(DOACs)和维生素K拮抗剂(VKAs)对癌症患者静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)长期治疗的疗效和安全性。

检索策略: 

我们进行了文献检索,包括主要电子检索Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials,CENTRAL;2016第1期)、MEDLINE(Ovid)和Embase(Ovid);手工检索了会议记录;检查纳入研究的参考文献;在 PubMed 中使用“相关引文”功能,并在试验注册库对正在进行的研究进行了检索。作为实时更新的系统综述的一部分,我们不断地进行检索,经确认后纳入整合新的证据。最后一次检索的日期是2018年5月14日。

纳入排除标准: 

纳入评价长期使用LMWHs、DOACs或VKAs治疗癌症伴随有症状的静脉血栓栓塞的患者的益处和伤害的随机对照试验(Randomized controlled trials, RCTs)。

资料收集与分析: 

我们对研究特征和偏倚风险进行了重复提取。结局包括:全因死亡率、复发性静脉血栓栓塞症、大出血、轻微出血、血小板减少和健康相关生命质量(health-related quality of life, QoL)。我们参照GRADE证据分级方法(GRADE手册)评价结局的证据质量。

主要结果: 

在15785条引文中,经初筛纳入7602条引文,最终纳入16项符合纳入标准的随机对照试验。这些试验登记了5167名患有癌症和静脉血栓栓塞症的患者。

低分子量肝素对比维生素K拮抗剂
8项研究共纳入2327名受试者,比较了LMWHs和VKAs。五项研究的meta分析在对比LMWHs与VKAs时,不排除其对随访12个月的死亡率具有有益或有害影响(RR=1.00, 95% CI [0.88, 1.13]; RD<0‰, 95% CI减少45至增加48,中等质量证据)。四项研究的meta分析在对比LMWHs与VKAs时,不排除其对大出血(RR=1.09, 95% CI [0.55, 2.12]; RD>4‰, 95% CI减少19至增加 48,中等质量证据),或轻微出血(RR=0.78, 95%CI [0.47, 1.27]; RD<38‰, 95% CI减少92至增加47;低等质量证据),或血小板减少(RR=0.94, 95% CI [0.52, 1.69])的有益或有害影响。五项研究的meta分析表明,与VKAs相比,LMWHs可能减少了静脉血栓栓塞症的复发(RR=0.58, 95% CI [0.43, 0.77]; RD<53‰, 95% CI 减少29至减少72,中等质量证据)。

直接口服抗凝剂对比维生素K拮抗剂
五项研究共纳入了982名受试者,对比了DOACs与VKAs。四项研究的meta分析在对比DOACs与VKAs时,可能不排除对死亡率(RR=0.93, 95% CI [0.71, 1.21]; RD<12‰, 95% CI减少51至增加37;低质量证据)、复发性静脉血栓栓塞(RR=0.66, 95% CI [0.33, 1.31]; RD<14‰, 95% CI减少27至增加12;低质量证据)、大出血(RR=0.77, 95% CI [0.38, 1.57], RD<8‰, 95% CI减少22至增加20;低质量证据)或轻微出血(RR=0.84, 95% CI [0.58, 1.22]; RD<21‰, 95% CI减少54至增加28;低质量证据)的有益或有害影响。一项对比DOAC与VKA的研究报告仅以摘要形式发表,因此未被纳入分析。

直接口服抗凝剂对比低分子量肝素
2项研究纳入了1455名受试者,比较了DOAC与LMWH。Raskob的研究在对比DOACs与LMWH时,不排除对随访长达12个月的死亡率的有益或不良影响(RR=1.07, 95% CI [0.92, 1.25], RD>27‰, 95% CI减少30至增加95;低等质量证据)。数据还显示,在随访12个月后,与LMWH相比,DOACs 可能会减少静脉血栓栓塞症复发 (RR=0.69, 95% CI [0.47, 1.01]; RD<36‰, 95% CI减少62至增加1;低等质量证据)。在随访12个月后,与LMWH相比,DOAC可能增加大出血(RR=1.71, 95% CI [1.01, 2.88]; RD>29‰, 95% CI减少0至增加78;低等质量证据)并可能在随访达12个月增加轻微出血(RR=1.31, 95% CI [0.95, 1.80]; RD>35‰, 95% CI减少6至增加92;低等质量证据)。第二篇关于对比DOAC和LMWH的研究发表为摘要,故未纳入主要分析。

艾卓肝素对比维生素K拮抗剂
一项涉及284名受试者的随机对照试验对比了每周一次皮下注射艾卓肝素与标准治疗(注射用抗凝加用华法林或醋硝香豆素),持续三或六个月。在与VKAs对比时,资料可能不排除6个月内艾卓肝素对死亡率的有益或有害影响(RR=1.11, 95% CI [0.78, 1.59]; RD>31‰, 95% CI减少62至增加167;中等质量证据)、6个月内静脉血栓栓塞复发率(RR=0.46, 95% CI [0.16, 1.32]; RD<42‰, 95% CI减少65至增加25;低等质量证据)或大出血(RR=1.11, 95% CI [0.35, 3.56]; RD>4‰, 95% CI减少25至增加98;低等质量证据)。

翻译备注: 

原译者:朱思佳,审校:卜繁龙、鲁春丽(北京中医药大学循证医学中心)。更新译者:左凯妮(北京中医药大学志愿者),审校:朱思佳(北京中医药大学循证医学中心)。2020年3月24日

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