μ-阿片受体拮抗剂治疗阿片类药物导致的肿瘤患者和姑息治疗患者的肠功能障碍

背景

阿片类药物 (类似吗啡) 被用于治疗剧烈疼痛。遗憾的是会引起副作用。阿片类药物引起的肠功能障碍(Opioid-induced bowel dysfunction, OIBD)包括便秘、排便不尽感、腹胀和胃内容物反流增加。OIBD可能非常严重,以至于患者选择限制阿片类药物治疗以改善肠道功能。OIBD在患癌和接受姑息治疗(当治愈不可能时给予患有绝症的人的护理)的人中很常见。通便药通常是OIBD的首选治疗方法。但可能并不总是有效。μ-阿片类拮抗剂(Mu-opioid antagonists, MOA)是治疗OIBD的特异性药物。当通便药不起作用时,临床指南可能会推荐使用MOA。

试验特征

本次综述更新的目的是明确在癌症人群和接受姑息治疗的人群中出现肠功能障碍且使用通便药无效时使用μ-阿片类拮抗剂治疗的有效性和安全性。MOA可能的副作用是降低阿片类药物对疼痛的缓解效果;因此,我们研究了MOA对缓解疼痛的影响。考虑到随机对照试验(Randomised controlled trials, RCTs)的设计能提供最可靠的临床证据,我们只纳入了随机对照试验。RCTs的纳入标准是需要评估MOA,如药物naldemedine、甲基纳曲酮和纳洛酮。试验的对照组可以是安慰剂(一种没有已知活性作用的物质)、常规护理,或其他治疗,如不同类型的MOA。

主要结果

我们的检索截止到2017年8月,纳入8项试验共计1022名成人。 纳入的试验评估了癌症患者口服MOA类药物naldemedine和纳洛酮联合阿片类药物治疗(用于疼痛)的效果。也评估了接受姑息治疗患者注射用甲基纳曲酮的效果,其中大多数受试者患有晚期癌症。

结果是naldemedine或甲基纳曲酮与安慰剂进行比较。纳洛酮与安慰剂比较,或联合阿片类药物与阿片类药物单独使用相比。

纳入研究的证据质量评定为非常低至中等。非常低意味着我们对结果非常不确定。高意味着我们对结果非常有信心。纳入的研究存在设计问题,包括对试验方法的不充分报告。

24小时和两周内的排便情况

中等质量的证据表明服用naldemedine增加了两周内的排便情况。纳入的试验没有测量纳洛酮对两周排便的影响。甲基纳曲酮增加了24小时和两周内的排便或轻泻(较软的大便)(中等质量的证据)。

止痛

中等质量的证据表明 naldemedine 没有改变疼痛的缓解效果。纳入的试验没有测量naldemedine对疼痛强度的影响。 非常低质量的证据表明纳洛酮本身并没有改变疼痛缓解的效果。中等质量的证据表明纳洛酮联用阿片类药物治疗并未改变疼痛缓解的效果。中度至低质量证据表明甲基纳曲酮不会改变疼痛缓解的效果。

严重副作用 (住院、危及生命或致命) 及其他副作用风险

低质量的证据表明,naldemedine 和纳洛酮联合阿片治疗并没有增加严重副作用的风险。对于 naldemedine 在试验中出现了五项严重的副作用,尽管没有一项被描述为与研究药物有关。甲基纳曲酮可能没有增加严重副作用的风险 (中等质量的证据)。

中等质量的证据表明,naldemedine 增加了副作用的风险。中等质量的证据表明,纳洛酮联合羟考酮 (一种阿片类止痛药)治疗没有增加副作用的风险。低质量的证据表明,甲基纳曲酮没有增加副作用的总体风险。甲基纳曲酮增加了腹痛和胀气的风险。

结论

中等质量的证据表明,naldemedine 改善了癌症患者两周内的排便和阿片类药物引起的肠功能障碍(OIBD),但增加了副作用的风险;甲基纳曲酮改善了接受姑息治疗患者的排便情况, 低质量的证据表明,甲基纳曲酮没有增加副作用风险。综述的结果需要谨慎解释, 因为它们不是从高质量的证据中获得的。暂未发现针对儿童的相关研究。

结论: 

在本次更新中,关于naldemedine的结论是新的。有中等质量的证据表明,在癌症和OIBD患者两周的治疗中口服naldemedine改善了排便但增加了不良事件的风险。纳洛酮和甲基纳曲酮的结论没有更改。有关纳洛酮的试验没有在24小时或两周内评估排便。有中等质量的证据表明甲基纳曲酮可以改善短期和两周内接受姑息治疗的人的排便,且低质量证据表明它不会增加不良事件。需要更多的试验,包括更多评价不良事件的研究。目前纳入的试验中没有针对儿童的试验。

阅读摘要全文
背景: 

阿片类药物导致的肠功能障碍(Opioid-induced bowel dysfunction, OIBD)的特点是便秘、排便不尽感、腹胀和胃反流。它是治疗癌症疼痛和姑息治疗的主要不良事件之一,导致发病率增加和生活质量降低。

本系统综述是之前两项Cochrane系统综述的更新。其中一项发表于2011年第1期,关于通便药物和甲基纳曲酮治疗姑息治疗患者便秘的效果。2015年更新排除了甲基纳曲酮。另一项系统综述发表于 2008年第4期,关于μ-阿片受体拮抗剂(Mu-opioid antagonists, MOA)治疗OIBD的效果。在这项最新的综述中,我们只纳入了MOA(包括甲基纳曲酮)用于癌症患者或姑息治疗患者出现的OIBD治疗的试验。

目的: 

评估MOA对癌症患者和接受姑息治疗患者出现的OIBD症状的有效性和安全性。

检索策略: 

我们在2017年8月检索了Cochrane对照试验注册库,MEDLINE,Embase,CINAHL和Web of Science。我们还检索了临床试验注册库和监管网站。我们联系了MOA的制造商以获取更多资料。

纳入标准: 

我们纳入了旨在评价MOA对癌症患者和处于姑息治疗阶段的患者OIBD症状疗效和安全性的随机对照试验,不限制患者所经历的终末期疾病是何种类型。

资料的收集与分析: 

两位综述作者评估了偏倚风险并提取数据。是否合并试验数据取决于各试验间是否具有良好的的同质性。我们的主要结局指标是排便、对疼痛缓解的影响和不良事件。对疼痛缓解的影响是主要结局指标,因为MOA可能的不良反应是减少阿片类药物对疼痛的缓解。我们使用GRADE评估了这些结局的证据。

主要结果: 

本次更新纳入了4项试验,从而本综述纳入的研究总数达到8项。共涉及1022名患有癌症(不限制癌症分期)或处于姑息治疗阶段(不限制疾病)的男性和女性。评价的MOAs药物包括口服naldemedine,口服纳洛酮(单独或与羟考酮合用)和皮下注射甲基纳曲酮。试验比较了MOA与安慰剂、或不同剂量MOA、或MOA联合其他药物与其他药物单用的治疗效果。有关naldemedine的一项试验和纳洛酮药物联合羟考酮的两项试验都是在癌症人群中进行的,且试验未对癌症阶段进行限制。单独使用纳洛酮的试验是在晚期癌症人群中进行的。甲基纳曲酮的四项试验是在接受姑息治疗者中进行的,大多数参与者患有癌症。所有试验都存在偏倚风险;其中4项处于高风险偏倚,4项试验中每组的受试者数量少于50。

1项涉及225名受试者的试验,对比了naldemedine与安慰剂的效果,结果发现干预组两周的治疗后有更多的自发性排便(风险比(Risk ratio, RR)1.93,95%置信区间(Confidence intervals, CI)1.36至2.74;中等质量证据)。与高剂量相比,低剂量naldemedine导致较少的自发性排便(0.1 mg与0.2 mg比较:RR 0.73,95%CI 0.55至0.95;0.1 mg与0.4 mg相比:RR 0.69,95%CI 0.53至0.89;中等质量证据。有中等质量证据表明,naldemedine对阿片戒断没有影响。试验中共出现五例严重的不良事件。所有不良事件都发生在服用naldemedine的受试者中(低质量证据)。其他(非严重)不良事件在naldemedine组中的发生率更高(中等质量证据,RR 1.36,95%CI 1.04-1.79,中等质量证据)。最常见的不良事件是腹泻。

单独使用纳洛酮或与羟考酮(一种阿片类药物)联合对比羟考酮单独使用的试验均未评估给药的前两周的排便反应。非常低质量的证据表明单独使用纳洛酮,并且中等质量证据表明羟考酮/纳洛酮对镇痛没有影响。有低质量证据表明羟考酮/纳洛酮不会增加严重不良事件的风险,中等质量证据表明羟考酮/纳洛酮不会增加不良事件的风险。

对涉及287名受试者的两项试验进行综合分析发现,甲基纳曲酮与安慰剂相比在24小时内促进更多次的排便 (RR 2.77, 95% CI 1.91 至4.04。I²= 0%;中等质量证据)。在综合分析中,我们发现甲基纳曲酮在两周内引起更多的排便反应(RR 9.98,95%CI 4.96至20.09。I²= 0%;中等质量证据)。在首次服药后24小时内无抢救性排便反应的受试者比例甲基纳曲酮组为59.1%,安慰剂组为19.1%。有中等质量证据表明阿片类药物戒断率未受影响。甲基纳曲酮未增加发生严重不良事件的可能性;其中干预组的严重不良事件数较少(RR 0.59,95%CI 0.38-0.93;I²= 0%;中等质量证据)。两组受试者发生不良事件的比例无差异(RR 1.17,95%CI 0.94至1.45;I²= 74%;低质量证据)甲基纳曲酮增加了腹痛和胃肠胀气的可能性。

两项试验比较了高剂量和低剂量甲基纳曲酮的作用效果。对于早期排便,有低质量证据表明两种剂量在镇痛和不良事件之间无明显差异。两项试验均在首次给药24小时内测量了排便反应(试验一: RR 0.82,95%CI 0.41-1.66;试验二:RR 1.07,95%CI 0.81-1.42)。

翻译备注: 

译者:杨鸣,审校:梁宁,2019年1月5日。北京中医药大学循证医学中心

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