比较丙戊酸钠与苯妥英单药治疗(单个药物治疗)治疗癫痫

这是先前发表在Cochrane系统综述数据库2016第4期的Cochrane综述的一个更新版本。

研究背景

癫痫是一种常见的神经紊乱,由于大脑异常放电而反复发作。我们在此综述中研究了两个类型的癫痫症发作:全身性癫痫,此病的放电起始于脑的一个部分并且贯穿了脑;以及局灶性癫痫,此病的癫痫生成于并影响脑的一部分(脑的整个半球或一个脑叶的部分)。局灶性癫痫可能发展为全身性(第二全身化)并从脑的一部分转移贯穿脑。对于大约百分之七十的癫痫患者,单种抗癫痫药可以控制全身性癫痫或局灶性癫痫。

目的

丙戊酸钠和苯妥英被普遍应用于治疗患有癫痫的个体。本综述的目的是比较这些药物控制癫痫的有效性以及个体是否选择停止使用这些疗法(治疗失败),从而报告在这些药物之间的选择。

方法

此综述最近的上一个试验的时间为2018年2月19日。我们评估了来自于11个对比了丙戊酸钠与苯妥英的随机对照临床试验的证据,我们能够结合这11个试验中的五个试验的699人的资料;对于剩余其他六个试验中的450人的资料在本综述中不可用。

主要结局

这次关于试验的综述没有找到这两种针对突然发作类型的药物在治疗失败结局(从治疗中脱落)和控制发作(反复发作或成功达到6个月或12个月的无发作时期(缓解期))上的差异。本综述也没有找到证据来支持或驳斥使用丙戊酸钠治疗全身性癫痫强直-阵挛发作和使用苯妥英治疗局灶性癫痫的策略。

然而,试验中多达49%的被归类为普遍性发作的患者可能错误诊断了他们的发作类型,这些人可能已经经历过局灶性发作或一次不确定的发作类型,这种误分类可能已经影响了本综述的结果。我们不能解决的问题是,偏向丙戊酸钠的是全身性发作类型,而非强直-阵挛性,例如失神发作或肌阵挛发作。

证据质量

我们判断证据质量的标准为,治疗失败的证据为中等至低等,缓解结局为中等,发作结局为低等,因为发作类型的误分类可能影响了综述的结果。在提供资料给本综述的五个试验里的四个中,试验设计意味着受试者和给予治疗的临床医生知道他们使用的是何种药物。这种设计可能已经影响了结局。

结论

丙戊酸钠和苯妥英被普遍应用于对患有癫痫症的个体的治疗,但是我们没有发现在这些治疗手段对综述结果之间或在发作类型之间存在差异。确定结论仍需要更多信息,我们建议未来所有对比这些药物或其他任何抗癫痫药物的试验都应该用高质量的方法设计。被纳入试验患者的发作类型也应该被非常仔细地分类,以确保结果具有高质量。

结论: 

我们仍未找到证据证明丙戊酸钠和苯妥英在任何本综述已研究的结局中存在有意义的差异。但是检测偏倚、分类偏倚以及异质性可能已经影响了本综述的结果。我们没有发现任何明确证据支持或反驳现有的治疗策略。我们建议未来的试验,在关于考虑随机隐藏、人群的选择、癫痫类型的分类、随访时限、结局的选择和分析,以及结果的表达方面,应当尽可能地进行高质量设计。

阅读摘要全文
背景: 

癫痫是一种常见的神经学状态,是由于大脑的异常放电导致反复无端的发作。据说,在有效的药物治疗下,多达70%的活动性癫痫患者有可能成为无癫痫发作的患者,并在开始单一抗癫痫药物治疗后不久进入长期缓解期。

在世界范围内,丙戊酸钠和苯妥英作为为抗癫痫的单一药物被普遍使用。人们普遍相信,苯妥英对于局灶性癫痫更有效,而丙戊酸钠对普遍的强直-阵挛性癫痫(同时伴有或不同时伴有其他普遍的发作类型)更有效。本项综述是Cochrane研究成对单药治疗比较的一系列综述的其中之一。本综述首次发表于2001年,更新于2013年和2016年,这是本综述最新更新的版本。

目的: 

本综述的目的是将与苯妥英钠相比,丙戊酸钠用于局部发作性癫痫或全身性强直阵挛性癫痫(伴有或不伴有其他全身性癫痫类型)的单药治疗失败、缓解和首次发作的时间相关的证据进行综述。

检索策略: 

本综述检索了Cochrane癫痫组专业注册库( Cochrane Epilepsy Group's Specialised Register),Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register ofControlledTrials, CENTRAL),MEDLINE,ClinicalTrials.gov和世界卫生组织(World Health Organization, WHO)国际临床试验注册平台(International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP),截止日期为2018年2月19日。我们手工检索了相关期刊,联系了制药公司、原始试验研究者和本领域专家。

纳入标准: 

我们纳入了针对局灶性发作或普遍性强直-阵挛性发作的儿童或成人,与丙戊酸钠或苯妥英比较单一疗法的随机对照试验。

资料的收集与分析: 

这是一项单病例数据(individual participant data, IPD)的综述。我们主要的结局指标是治疗失效时间,我们的次要结局指标是随机后第一次发作时间,6个月缓解时间,12个月缓解时间和不良反应发生率。我们使用Cox比例危险度回归模型,得到95%置信区间(confidence intervals, CIs)的危险比(hazard ratios, HRs)的试验特异性估计值,使用一般逆方差法,得到总的汇总HR和95%CI。

主要结果: 

我们在本综述中纳入了11项试验,其中5项试验的1119名合适个体中的699名个体的单病例数据可获取,百分之六十为潜在可能数据。结果适用于局灶性发作(简单,复杂及第二普遍性强直-阵挛性发作),和普遍性强直-阵挛性发作,但不适用于其他普遍的发作类型(失神发作或肌阵挛发作)。对于缓解的结局指标,HR<1显示了苯妥英的优势,对于初次发作和治疗失效的结局指标,HR<1显示了丙戊酸钠的优势。

主要的总体结果是:任何治疗相关原因导致的治疗失效时间(对发作类型校正合并HR=0.88, 95%CI=[0.61, 1.27];5项研究;528名受试者;中等质量证据),不良反应事件导致的治疗失效时间(对发作类型校正合并HR=0.77, 95%CI=[0.44, 1.37];4项研究;418名受试者;中等质量证据),缺少效验导致的治疗失效时间(对全体受试者校正合并HR=1.16,95%CI=[0.71, 1.89];5项研究;451名受试者;中等质量证据)。这些结果提示,苯妥英钠可能比丙戊酸钠更早出现与治疗相关的任何原因导致的治疗失败以及不良事件导致的治疗失败,而丙戊酸钠可能比苯妥英钠更早出现因疗效缺乏导致的治疗失败;然而,这些结果都没有统计学意义。

关于第一次发作时间(对发作类型校正的合并HR=1.08, 95%CI=[0.88, 1.33];5项研究;639名受试者;低质量证据)的结果说明,相比于苯妥英,丙戊酸钠的第一次反复发作可能稍早发生。对于12个月的缓解时间(对发作类型校正的合并HR=1.02, 95%CI=[0.81, 1.28];4项研究;514名受试者;中等质量证据)和六个月缓解时间(对发作类型校正的合并HR=1.05, 95%CI=[0.86, 1.27];5项研究;639名受试者;中等质量证据)而言,药物之间没有明显差异。

关于试验中的不良反应事件的可用信息有限,我们不能在不良反应发生率上对丙戊酸钠和苯妥英做出比较。服用两种药物的受试者都有报告的不良反应事件为嗜睡、皮疹、眩晕、恶心和胃肠道问题。服用丙戊酸钠的受试者报告了体重增加,服用苯妥英的受试者报告了牙龈肿大/增生。

纳入试验的方法学质量总体较好,不过这五个试验中有四个提供的用于分析的单病例数据是开放设计,因此所有结果存在检测偏倚风险。也有证据证明发作类型的误分类已经混乱了本综述的结果,尤其是对于“第一次发作时间”结局和治疗失效结局分析中表现的异质性,其无法用癫痫类型的亚组分析或发作类型误分类的敏感分析来解释。因此,对于治疗失效结局,我们判定其证据质量为中等至低等,“第一次发作时间”判定证据质量为低,缓解结局判定证据质量为中等。

翻译备注: 

译者:张子萱(北京中医药大学志愿者),审校:刘雪寒(北京中医药大学循证医学中心)。2019年7月21日

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