Avaliação da segurança do uso regular de formoterol ou salmeterol em crianças com asma

A asma é uma doença comum que afeta as vias aéreas, mais precisamente os pequenos tubos que carregam o ar para dentro e fora dos pulmões. Os asmáticos podem ter uma inflamação constante, não diagnosticada, em seus pulmões, que leva à produção de muco ou catarro, o que pode obstruir as vias aéreas. Quando um asmático entra em contato com um agente irritante (um gatilho da asma), os músculos que ficam em volta das vias aéreas contraem, as vias respiratórias ficam mais estreitas e o revestimento (parte interna) das vias aéreas fica inflamado e começa a inchar. Isso leva aos sintomas da asma, que são chiado, tosse e dificuldade de respirar. Não há cura para a asma; no entanto, existem medicamentos que permitem que a maioria das pessoas possa controlar sua asma para que possam seguir com a vida normalmente. As pessoas com asma geralmente são aconselhadas a usar corticoides inalatórios para combater a inflamação crônica em seus pulmões. Se essa conduta não levar ao controle da asma, as orientações clínicas atuais recomendam a introdução de um medicamento adicional para ajudar. Um tipo de medicação adicional são os chamados beta 2agonistas de ação prolongada, como o formoterol e o o salmeterol. Esses remédios impedem o estreitamento das vias aéreas que ocorre durante um ataque de asma. Esses medicamentos são administrados por inalador e costumam melhorar a função pulmonar, os sintomas, a qualidade de vida e reduzir o número de ataques de asma. No entanto, existe menos evidência quanto à utilidade dos beta-2-agonistas para crianças do que para os adultos, e há preocupações sobre a segurança desses medicamentos tanto em adultos como em crianças. Nós realizamos esta compilação de revisões para avaliar melhor qual é a segurança do uso do formoterol ou do salmeterol, isoladamente ou administrados em combinação com os corticosteroides, em crianças com asma.

Nós analisamos todas revisões Cochrane que existiam sobre beta-2agonistas de ação prolongada e também procuramos estudos adicionais sobre beta-2-agonistas de longa duração em crianças. Encontramos um total de 21 estudos envolvendo 7.318 crianças que apresentavam informações sobre a segurança do formoterol ou salmeterol administrados sozinhos ou junto com corticosteroides. Encontramos também um estudo com 156 crianças que comparou diretamente formoterol e salmeterol.

Houve mais eventos adversos graves não fatais em crianças que tomaram formoterol ou salmeterol em comparação com aquelas que receberam placebo (medicamento de mentira). Para cada 1.000 crianças tratadas com formoterol ou salmeterol por mais de seis meses, 21 crianças a mais sofreram um evento não fatal, em comparação com as crianças que usaram o placebo. O grupo das crianças que usou formoterol ou salmeterol e corticosteroides teve um pequeno aumento (não significativo) na taxa de eventos adversos graves comparado com o grupo que usou apenas corticosteroides: para cada 1.000 crianças tratadas com terapia de combinação (formoterol ou salmeterol em conjunto com corticoides) por mais de três meses, 3 crianças a mais sofreram um evento não fatal, em comparação com o uso de corticosteroide sozinho. Este número representa a diferença média entre a terapia combinada e corticosteroides. Nossa análise mostrou que, na realidade, a verdadeira resposta poderia ser entre 1 criança a menos e 12 crianças a mais que experimentam um evento não fatal.

Nós não tivemos números suficientes por conta do pequeno estudo comparando formoterol e salmeterol, ou a partir de informações nos outros estudos, para dizer se o tratamento com um desses remédios específicos é mais seguro do que a outra opção. Houve apenas um óbito em todos os estudos; por isso, não tivemos informações suficientes para dizer se o formoterol ou o salmeterol aumentam o risco de morte.

Conclusão dos autores: 

Não se sabe se o uso regular da terapia combinada com o formoterol ou salmeterol modifica o risco de morte por asma em crianças.

A terapia regular combinada provavelmente representa menor risco do que a monoterapia em crianças com asma, mas nós não podemos dizer que a terapia combinada é livre de riscos. É provável que, no prazo de três meses, a cada 1.000 crianças em uso de de terapia combinada, 3 crianças a mais venham a ter um evento adverso grave não fatal, em comparação com o uso de corticosteroides inalatórios. Esta é, a melhor estimativa atualmente disponível sobre o risco do uso de terapia combinada de beta-2-agonistas de ação prolongada em crianças. Estes achados devem ser pesados contra os benefícios sintomáticos obtidos por cada criança individualmente. Nós esperamos que os resultados de grandes estudos de vigilância em andamento possam ajudar a esclarecer os riscos da terapia combinada em crianças e adolescentes com asma.

A segurança relativa do formoterol em comparação com o salmeterol permanece incerta, mesmo quando combinamos toda a evidência disponível no momento de estudos diretos e indiretos.

Leia o resumo na íntegra...
Contexto: 

Dois grandes estudos de vigilância em adultos com asma encontraram que as pessoas que usam salmeterol de rotina como monoterapia têm maior de mortalidade associada à asma do que as pessoas que usam regularmente salbutamol ou placebo. Não existem estudos semelhantes envolvendo crianças com asma. Portanto, ainda existem dúvidas a respeito da segurança do uso regular da terapia combinada com formoterol ou salmeterol em crianças com asma.

Objetivos: 

Avaliamos a segurança do uso regular de formoterol ou salmeterol, como monoterapia ou terapia combinada, em crianças com asma. Para isso, utilizamos os resultados dos ensaios clínicos das revisões Cochrane sobre esse tema.

Métodos: 

Incluímos as revisões da Cochrane que relatavam a segurança do uso regular de formoterol e salmeterol através de uma busca no Cochrane Database of Systematic Reviews conduzida em maio de 2012, e atualizamos as buscas para cada uma das revisões. Esses achados foram avaliados independentemente. Todas as revisões foram avaliadas quanto à qualidade por meio da ferramenta AMSTAR. Extraímos os dados relativos a crianças de cada revisão e dos novos estudos encontrados nas buscas atualizadas (incluindo risco de viés, características dos estudos, eventos adversos graves e taxas de eventos no grupo controle).

A segurança do uso regular de formoterol e salmeterol foi avaliada diretamente a partir dos estudos pediátricos incluídos nas revisões Cochrane sobre monoterapia e terapia combinada com cada medicamento. Então, comparamos indiretamente monoterapia contra a terapia combinada, avaliando as diferenças entre os resultados combinados dos estudos de monoterapia e dos resultados combinados dos estudos terapia combinada. A segurança relativa do formoterol e do salmeterol foi avaliada usando a evidência direta dos estudos que randomizaram as crianças para cada tratamento. Isso foi combinado com os resultados da comparação indireta dos estudos de terapia combinada, os quais representam a diferença entre os resultados combinados de cada produto quando randomizados contra corticosteroides inalatórios sozinhos.

Resultados principais: 

Identificamos seis revisões da Cochrane atualizadas e de alta qualidade Quatro destas relatavam a segurança do uso regular do formoterol ou salmeterol (como monoterapia ou terapia combinada). Estas revisões incluíram 19 estudos envolvendo crianças. Nós adicionamos dados oriundos de dois estudos recentes de terapia combinada de salmeterol envolvendo 689 crianças, os quais foram publicados após o término das revisões Cochrane. Portanto, nosso estudo inclui um total de 21 estudos envolvendo 7.474 crianças (de 4 a 17 anos de idade). As duas revisões remanescentes compararam a segurança do formoterol com o salmetetol com base em estudos que randomizaram participantes para um ou outro tratamento, mas essas revisões incluíram apenas um único estudo com crianças, o qual teve 156 participantes.

Houve apenas uma morte dentre todas as crianças envolvidas em todos os estudos; portanto, não foi possível avaliar o impacto das terapias sobre a mortalidade.

Nós encontramos um aumento estatisticamente significativo nas chances de acontecer um evento adverso grave não fatal de qualquer causa nas crianças em monoterapia com formoterol (razão de chance de Peto (OR) 2,48; intervalo de confiança de 95% (95% CI) 1,27 a 4,83, I2 = 0%, 5 estudos, N = 1335 participantes, evidência de qualidade alta). A monoterapia com salmeterol produziu um aumento não significante nesse risco (Peto OR 1,30; 95% CI 0,82 a2,05, I2 = 17%, 5 estudos, N = 1.333, evidência de qualidade moderada). De forma semelhante, terapia combinada com formoterol (Peto OR 1,60; 95% CI 0,80 a 3,28, I2 = 32%, 7 estudos, N = 2.788, evidência de qualidade moderada) e a terapia combinada com salmeterol (Peto OR 1,20; 95% CI 0,37 a 2,91, I2 = 0%, 5 estudos, N = 1.862, evidência de qualidade moderada) não produziram diferenças significativas no risco de eventos adversos graves não fatais.

Nós comparamos os resultados combinados (pooled OR) de estudos de monoterapia e de terapia combinada. Não houve diferença significativa para eventos adversos graves nas comparações entre a monoterapia com beta-2-agonistas de ação prolongada (LABA) (Peto OR 1,60; 95% CI 1,10 a 2,33, 10 estudos, N = 2.668) e estudos de terapia combinada(Peto OR 1,50; 95% CI 0,82 a 2,75, 12 estudos, N = 4.650). Entretanto, houve menos crianças com um evento adverso grave no grupo controle que usou corticosteroides inalatórios regularmente (ICS) (0,7%) do que no grupo controle que utilizou placebo (3,6%). Como resultado, houve aumento absoluto de 21 crianças a mais (95% CI de 4 a 45 crianças) tendo um evento adverso grave de qualquer causa para cada 1.000 crianças tratadas regularmente por 6 meses com formoterol em monoterapia ou salmeterol em monoterapia, enquanto que, para a terapia combinada, o aumento no risco foi de 3 crianças a mais (95% CI de 1 a menos até 12 a mais) para cada 1.000 crianças tratadas durante três meses.

Encontramos apenas um único estudo com 156 crianças comparando a segurança do uso regular de salmeterol com o uso regular de formoterol em monoterapia. Mesmo com a evidência adicional das comparações indiretas entre os estudos de terapia combinada de formoterol e salmeterol, o intervalo de confiança dos efeitos adversos graves é muito grande para mostrar se há diferença na segurança relativa entre o formoterol e o salmeterol (OR 1,26; 95% CI 0,37 a 4,32).

Notas de tradução: 

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Isnard Elman Litvin)

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