초기 예후 불량 또는 진행성 호지킨 림프종 환자에 대한 2가지의 국제 표준 화학요법의 비교

연구의 질문

초기의 예후 불량 또는 진행성 호지킨 림프종(HL)에는 2개의 국제적 표준 치료 중 하나가 일반적으로 사용되고 있다. 첫째가 증량된(강화) BEACOPP(블레오마이신, 에토포사이드, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니손)를 이용한 화학요법, 두 번째가 ABVD 요법(독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진)을 이용한 화학요법이다.

배경

호지킨 림프종은 림프계의 악성 종양이다. 청년기, 특히 20대에서 가장 많이 볼 수 있지만, 아동과 노인에게서 발생하는 경우도 있다. 호지킨 림프종은 지난 50년 동안 치료가능성이 가장 높은 암 중 하나이다. 최대의 효과를 갖고 부작용을 최소화한 치료법을 찾는 것이 가장 중요한 과제가 되고 있다. 초기 예후 불량 호지킨 림프종 또는 진행성 호지킨 림프종의 치료에는 2개의 국제 표준 요법이 사용된다. 그 중 하나가 German Hodgkin Study Group(GHSG)의 주도하에 시작된 증량된 BEACOPP 요법을 이용한 화학요법 및 ABVD 요법을 이용한 화학요법이다. ABVD 요법은 효과와 양호한 내약성이 입증되고 쉽게 투여할 수 있기 때문에 널리 사용되고 있다. 따라서 초기 예후 불량 호지킨 림프종 또는 진행성 호지킨 림프종 환자에 대한 두 치료의 장점과 단점을 밝히기 위해 치료 후 생존 가능성(전체 생존률), 종양 재발의 가능성, 부작용 빈도를 두 요법 간에 비교했다.

연구 특성

이번 고찰의 업데이트(검색일 2017년 3월)까지 5건의 적격한 임상시험이 발견되었다. 해당 임상시험에는 16~65세의 성인 환자 3,427명이 포함되었다.

주요 결과

이번 고찰의 업데이트에서는 새로운 데이터가 얻어진 결과 주요 치료로 증량된 BEACOPP 치료를 받은 초기 예후 불량 및 진행성 호지킨 림프종 환자의 전체 생존률(OS)에서 우수한 결과를 얻을 수 있었다. 또한, 증량된 BEACOPP 치료를 포함한 화학요법을 받은 환자에게서 종양의 재발을 피할 수 있는 가능성이 높다는 분석 결과도 제시되었다

두 가지 중재의 위해에 대해 분석했다. 그 결과, 치료 관련 사망률에 대해 두 군 사이에 차이가 있음을 나타내는 근거는 없었다.

증량된 BEACOPP 치료를 받은 환자에게서 이차성 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 이차성 골수 이형 증후군(MDS)의 위험이 높다는 것을 보여주는 근거가 있었지만, 이차성 악성 종양의 총 사례 수에서 두 치료군간의 차이를 나타내는 근거는 없었다. 하지만 고찰에 포함된 각 임상시험의 관찰 기간은 이차성 악성 종양에 대한 차이를 나타내기에는 너무 짧았다. 또한 몇몇의 여성 환자가 화학요법으로 인해 향후 불임이 되는지, 임신에 대해 두 치료군이 더 좋은 결과를 얻을 수 있는지에 대해 평가한 환자 수가 매우 적기 때문에 분명하지 않았다. 남성 환자의 불임 위험에 관한 데이터는 얻을 수 없었다. 증량된 BEACOPP 중재는 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 감염 등의 부작용의 위험이 높았다.

삶의 질(QOL) 관련 내용은 고찰에 포함된 모든 임상시험에서 보고되지 않았다. 1건의 임상시험에서는 QOL의 평가 계획에 대해 언급하고 있었지만, 결과는 보고되지 않았다.

근거의 질

근거의 질 평가는 전체 생존률에 대해서는 높았으며 무증상 생존률은 중간, 이차성 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 이차성 골수 이형 증후군(MDS), 이차성 악성 종양과 치료 관련 사망률 및 부작용에 대해서는 낮다고 평가되었다. 불임은 매우 낮다고 평가했다.

연구진 결론: 

이번 메타분석에서는 16~60세의 초기의 예후 불량 또는 진행성 HL 성인 환자가 증량된 BEACOPP을 포함한 일차 치료에서 OS 및 PFS에 대한 치료 혜택을 얻은 것으로 나타난 중간 정도에서 질 높은 근거를 얻을 수 있었다. 진행성 HL 환자의 OS에서 확인된 증량된 BEACOPP의 입증된 혜택은 이번 업데이트된 고찰에서 EORTC 20012 임상시험 결과를 편입함으로써 새롭게 얻은 결과이다. 또한 이차성 악성 종양의 총 발생 횟수의 차이에 대해서는 두 군간에 의미있는 차이가 감지되기 위한 관찰 기간이 너무 짧은 것으로 간주되기 때문에 낮은 질의 근거밖에 얻지 못했다. 또한 낮은 질의 근거에서는 증량된 BEACOPP 치료를 받은 환자가 이차성 AML 또는 MDS의 발병 위험이 높아질 가능성도 시사되고 있다. 불임은 얻어진 근거의 질이 매우 낮았기 때문에 결론에 이르지 못했다. 이번 고찰에서 증량된 BEACOPP의 생존률 혜택이 처음 제안된 것은 사실이지만, 증량된 BEACOPP은 ABVD보다 독성이 더 강할 가능성이 있다는 것도 밝혀지게 되었다. 또한 이차성 악성 종양과 불임은 장기적이고 매우 중요한 부작용이 있지만, 아직 충분한 분석이 이루어지고 있지 않다.

전체 초록 읽기
배경: 

초기의 예후 불량 및 진행성 호지킨 림프종(HL)에는 2가지의 국제 치료기준이 존재한다. 증량된 BEACOPP(블레오마이신, 에토포시드, 독소루비신, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니손)처방을 이용한 화학요법과 ABVD(독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진)처방을 이용한 화학요법이다.

목적: 

예후가 불량하거나 또는 진행성 HL에 대한 일차 치료로 증량 BEACOPP을 포함한 화학요법의 장점 및 단점을 ABVD을 포함한 화학요법과 비교하여 밝힌다.

검색 전략: 

무작위대조시험을 MEDLINE, CENTRAL 및 학회 회의록(1985년 1월에서 2013년 7월까지, 업데이트는 2017년 3월까지), Embase(1985년에서 2008년 11월)에서 검색하였다. 또한 임상시험 레지스트리도 검색하였다(2017년 3월; www.controlled-trials.com, www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search, clinicaltrials.gov, www.eortc.be, www.ghsg.org, www.ctc.usyd.edu.au, www.trialscentral.org/index.html).

선정 기준: 

예후가 불량하거나 또는 진행성 HL 환자에 대한 주요 치료로서 2주기 이상의 증량된 BEACOPP 처방을 포함한 화학요법과 4주기 이상의 ABVD 요법을 포함한 화학요법을 비교 검토한 무작위대조시험을 포함시켰다.

자료 수집 및 분석: 

치료 효과의 지표는 전체 생존률(OS), 무증상 생존률(PFS) 및 첫번째 악화까지의 기간의 3항목에 대한 위험비(HR)를 사용하였다.

치료 관련 사망, 이차성 악성 종양(골수 이형 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병(AML) 등), 불임, 부작용 등의 위해에 대한 분석은 위험비(RR), 즉 상대 위험비를 이용하였다.

삶의 질(QOL)은 모든 임상시험에서 보고되지 않았기 때문에 분석하지 않았다. 검토자 2명이 독립적으로 데이터를 추출하여 임상시험의 질을 평가했다.

주요 결과: 

1,796건의 기록을 검사하고 이전의 고찰에서 1건의 임상시험에 추가한 총 5건의 적격한 임상시험을 특정했다. 이들 5건의 임상시험에서는 성인만을(16~65세) 포함하였다. 전체 5건의 임상시험(참가자 총 3,427명)이 메타분석에 포함되었다. 이 중 HD9 임상시험 및 HD14 임상시험은 독일에서 기획 및 정리하였고 HD2000와 GSM-HD 임상시험은 이탈리아, EORTC 20012 임상시험은 벨기에에서 실시되었다. 시행 및 검출 바이어스의 전반적인 위험은 전체 생존률(OS)에서는 낮았던 반면 치료의 눈가림이 불가능했기 때문에 다른 결과에서는 높았다. 기타 영역에 대한 바이어스 위험은 낮거나 불분명했다.

전체 5건의 임상시험에서 OS 및 PFS에 대한 결과가 보고되었다. 이번 고찰은 EORTC 20012 임상시험의 결과를 추가한 것으로, 2011년에 발표된 고찰과는 대조적으로 증량된 BEACOPP 군에서의 OS가 개선되었다(3,142명, HR 0.74(95% 신뢰구간(CI) 0.57~0.97), 높은 질의 근거). 이것은 5년 때의 사망자 수가 ABVD 군에서는 120명인데 반해, 증량된 BEACOPP 군에서는 불과 90명(70~117명)인 것에서 나타났다. 이 우수한 생존 효과는 증량된 BEACOPP 군의 PFS 개선에도 반영되어 있다(3,142명, HR 0.54(95% CI 0.45~0.64), 중간 질의 근거). 즉, 5년 시점에서의 진행, 재발 및 사망자 수가 ABVD 군에서는 250명인데 반해, 증량된 BEACOPP 군에서는 불과 144(121~168명)명인 것을 보여주고 있다.

치료 관련 사망률의 차이에 대한 근거는 없었다(2,700명의 참가자, RR 2.15(95% CI 0.93~4.95), 낮은 질의 근거).

증량된 BEACOPP 쪽이 MDS 또는 AML의 발병률이 높을 가능성이 있다고는 해도(3,332명의 참가자, RR 3.90(95% CI 1.36~11.21), 낮은 질의 근거), 이차성 악성 종양 전체에 관한 치료의 차이를 나타내는 근거는 없다(3,332명의 참가자, RR 1.00(95% CI 0.68~1.48), 낮은 질의 근거). 그러나 이차성 고형 종양에 유의미한 차이가 나타나는 것은 치료에서 약 15년 경과한 후 정도여야만이 가능할 텐데 고찰에 포함된 임상시험의 관찰 기간은 그에 도달하지 않는다.

또한 화학요법으로 인해 향후 불임이 되는 여성 환자수 및 환자가 어떤 치료를 선호할지에 대해서는 불분명했다(106명의 참가자, RR 1.37(95% CI 0.83~2.26, 매우 낮은 질의 근거). 해당 임상시험은 표본이 매우 작고, 환자의 나이가 나타나지 않았다. 남성 환자의 난임에 대한 분석 자료는 얻지 못했다.

전체 5건의 임상시험에서 부작용이 보고되었으며, 분석 결과 치료로 인한 WHO 분류 등급 III 또는 IV의 혈액 독성의 발생률은 증량된 BEACOPP 처방에서 더 높다고 생각된다(빈혈: 2,425명의 참가자, RR 10.67(95% CI 7.14~15.93), 호중구 감소증: 519명의 참가자, RR 1.80(95% CI 1.52~2.13), 혈소판 감소증: 2,425명의 참가자, RR 18.12(95% CI 11.77~27.92), 감염: 2,425명의 참가자, RR 3.73(95% CI 2.58~5.38), 모두 근거의 질 낮음).

1건의 임상시험(EORTC 20012)만 QOL 평가를 계획하고 있었지만, 결과는 보고되지 않았다.

역주: 

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

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