Linezolid pour la prise en charge des personnes atteintes de tuberculose pharmaco-résistante

Qu'est-ce que la tuberculose pharmaco-résistante et comment le linézolide peut-il agir ?

La tuberculose est causée par une infection par la bactérie Mycobacterium tuberculosis. Lorsqu'il y a des symptômes ou des signes de maladie, on parle de tuberculose active. On estime qu'un tiers de la population mondiale est infectée par la tuberculose et qu'environ 1,4 million de personnes sont mortes de tuberculose active en 2015.

Les bactéries responsables de la tuberculose peuvent développer une résistance aux médicaments les plus couramment utilisés pour traiter la tuberculose, également appelés antibiotiques de première ligne. Il s'agit d'un problème croissant qui rend le traitement plus difficile, car les médicaments de deuxième intention contre la tuberculose sont moins puissants contre les bactéries et plus susceptibles d'avoir des effets nocifs. Le traitement standard de la tuberculose pharmaco-résistante exige que les patients prennent plusieurs antibiotiques pendant près de deux ans. Le linézolide est un médicament de deuxième intention qui, d'après des études en laboratoire, est efficace pour tuer les bactéries qui causent la tuberculose, mais qui peuvent aussi avoir des effets néfastes fréquents et graves.

Problématique de la revue

De récentes lignes directrices internationales recommandent d'essayer d'inclure le linézolide dans le traitement de tous les patients atteints de tuberculose multirésistante, mais on se demande s'il existe suffisamment de données probantes pour nous dire dans quelle mesure il fonctionne bien, quelle dose est la meilleure et si il est sûr pour les personnes qui le prennent.

Caractéristiques des études

Nous avons cherché des preuves jusqu'au 13 juillet 2018. Nous avons analysé les données de deux essais, dont l'un a réparti au hasard 65 personnes atteintes de tuberculose pharmaco-résistante pour recevoir une combinaison de médicaments contenant ou non des linézolides, et l'autre a réparti au hasard 39 participants pour qu'ils reçoivent dès le début ou se fassent ajouter du linézolide dans le cadre de leur traitement après deux mois. Nous avons également inclus 14 études, incluant 1678 personnes, dans lesquelles certains participants ont reçu du linézolide, mais pas d'autres, mais cela n'a pas été déterminé au hasard.

Quels sont les principaux résultats de la revue ?

Un essai a montré une probabilité plus élevée de guérison et un risque plus faible d'échec du traitement chez les participants recevant du linézolide comparativement à ceux qui n'en recevaient pas. Le deuxième essai a montré que les participants qui avaient reçu du linézolide immédiatement avaient plus de chances d'être débarrassés de leurs expectorations quatre mois après le début de l'étude que ceux qui avaient ajouté du linézolide après un délai de deux mois.

Lorsqu'ils ont examiné l’innocuité, le premier essai a révélé un risque plus élevé de développer une faible numération globulaire, des nausées et des vomissements, ainsi que des lésions nerveuses chez les personnes recevant du linézolide. Dans 11 des études non randomisées qui l'ont signalé, 22,6 % des personnes ont dû cesser de prendre du linézolide en raison d'effets indésirables (effets secondaires), bien que d'autres comparaisons des effets nocifs n'aient pas été possibles en raison d'un rapport incomplet dans les études non randomisées.

Dans l'ensemble, bien qu'il existe certaines preuves d'avantages, nous avons très peu de certitude quant à leur exactitude. D'autres études de haute qualité sont nécessaires avant que nous puissions être certains de l'efficacité et de l'innocuité du linézolide pour la tuberculose pharmaco-résistante.

Cette revue est-elle à jour ?

La présente revue est à jour au 13 juillet 2018.

Conclusions des auteurs: 

Nous avons trouvé des preuves de l'efficacité du linézolide dans le traitement de la tuberculose pulmonaire pharmacorésistante par les ECR chez les participants atteints de TB-UR, mais les effets indésirables et l'arrêt du traitement par le linézolide étaient courants. Dans l'ensemble, on manque de données comparatives sur l'efficacité et l'innocuité. Le risque sérieux de biais et d'hétérogénéité dans la réalisation et la communication d'études non randomisées rend les données existantes, le plus souvent rétrospectives, difficiles à interpréter. D'autres études de cohortes prospectives ou ECR dans les pays à revenu faible et à revenu intermédiaire inférieur où le fardeau de la tuberculose est élevé seraient utiles pour informer les décideurs et les cliniciens de l'efficacité et de l'innocuité du linézolide comme composante des schémas thérapeutiques de la tuberculose résistante aux médicaments.

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Contexte: 

Le linézolide a récemment été reclassé comme médicament du groupe A par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour le traitement de la tuberculose multirésistante (TB-MR) et de la tuberculose ultrarésistante (TB-UR), ce qui suggère qu'il devrait être inclus dans le traitement de tous les patients sauf contre-indication. L'utilisation du linézolide comporte un risque considérable de toxicité, la dose et la durée optimales demeurant incertaines. Les lignes directrices actuelles sont principalement fondées sur des données probantes tirées d'études observationnelles non comparatives.

Objectifs: 

Évaluer l'efficacité du linézolide lorsqu'il est utilisé dans le cadre d'un traitement de deuxième intention contre la TB-MR et TB-UR, et évaluer la prévalence et la gravité des effets indésirables associés à son utilisation chez ce groupe de patients.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données suivantes : le Cochrane Infectious Diseases Specialized Register ; CENTRAL ; MEDLINE ; Embase ; et LILACS jusqu'au 13 juillet 2018. Nous avons également vérifié les listes de références d'articles et contacté des chercheurs dans ce domaine.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des études dans lesquelles certains participants ont reçu du linézolide et d'autres non. Nous avons inclus des essais cliniques comparatifs et randomisés (ECR) sur le linézolide pour la tuberculose pulmonaire TB-MR et TB-UR afin d'évaluer l'efficacité. Nous avons ajouté des études de cohortes non randomisées pour évaluer les effets indésirables.

Les principaux critères de jugement étaient les décès toutes causes confondues et associés à la tuberculose, l'échec du traitement et la guérison. Les critères de jugement secondaires étaient l'interruption du traitement, l'achèvement du traitement et le temps nécessaire à la conversion de la culture d'expectoration. Nous avons répertorié la fréquence de tous les événements indésirables graves, les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement ou la réduction de la dose et les événements indésirables attribués au linézolide, en particulier la neuropathie, l'anémie et la thrombocytopénie.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs de la revue (BS et DC) ont évalué indépendamment les résultats de la recherche pour déterminer l'éligibilité et ont extrait les données des études incluses. Tous les auteurs ont évalué le risque de biais à l'aide de l'outil Cochrane " Risk of bias " pour les ECR et de l'outil ROBINS-I pour les études non randomisées. Nous avons communiqué avec les auteurs des études pour obtenir des éclaircissements et des données supplémentaires au besoin.

Nous n'avons pas été en mesure d'effectuer une méta-analyse parce que l'un des ECR a adopté un modèle d'étude où les participants du groupe d'étude ont reçu du linézolide immédiatement et les participants du groupe témoin ont reçu du linézolide après deux mois, et il n'y avait donc aucune donnée comparable pour cet essai. Nous avons jugé inappropriée la méta-analyse de données d'études non randomisées.

Résultats principaux: 

Nous avons identifié trois ECR à inclure. L'une de ces études présentait de graves problèmes d'attribution du médicament à l'étude et du placebo, de sorte que nous n'avons pas pu analyser les données pour en déterminer l'effet sur l'intervention. Les deux autres ECR ont recruté 104 participants. Un groupe aléatoire de 65 participants a reçu ou non du linézolide en plus d'un traitement de fond ; l'autre groupe aléatoire de 39 participants a ajouté du linézolide à un traitement de fond immédiatement, ou après un délai de deux mois. Nous avons inclus 14 études de cohortes non randomisées (deux prospectives, 12 rétrospectives), avec un total de 1678 participants.

Les contextes variaient en termes de revenu et de fardeau de la tuberculose. Un ECR et 7 des 14 études non randomisées ont commencé le recrutement en 2009 ou après. Tous les participants aux ECR et 38,7 % des participants non randomisés présentaient une TB-UR.

La posologie et la durée du linézolide dans les études étaient variables et signalées de façon incohérente. Les doses quotidiennes variaient de 300 mg à 1 200 mg ; certaines études avaient prévu une réduction de la dose pour tous les participants après un certain temps, d'autres avaient signalé des réductions de dose incomplètes pour certains participants et la plupart n'avaient pas déclaré le nombre de participants ayant reçu chaque dose. La durée moyenne ou médiane du traitement au linézolide était supérieure à 90 jours dans huit des 14 cohortes non randomisées qui ont fourni cette information.

La durée du suivi des participants variait d'un ECR à l'autre. Seulement cinq des 14 études non randomisées ont fait état d'une durée de suivi.

Les deux ECR présentaient un faible risque de biais de notification et un risque peu clair de biais de sélection. Un ECR présentait un risque élevé de biais de performance et de détection et un risque faible de biais d'attrition pour tous les critères de jugement. L'autre ECR présentait un faible risque de biais de détection et d'attrition pour le critère de jugement principal, le risque de biais de détection et d'attrition pour les critères de jugement non primaires et le risque de biais de performance pour tous les critères de jugement n'étaient pas clairs. Le risque global de biais pour les études non randomisées était critique pour trois études et grave pour les 11 autres.

Un ECR a signalé un taux de guérison plus élevé (ratio de risque (RR) de 2,36, intervalle de confiance à 95 % (IC) de 1,13 à 4,90, preuve de très faible certitude), un taux d'échec plus faible (RR 0,26, IC à 95 % de 0,10 à 0,70, preuve de très faible certitude) et une conversion plus élevée à 24 mois (RR 2,10, IC à 95 % de 1,30 à 3,40, preuve de très faible certitude) dans le groupe traité au linézolide, sans différence pour les autres critères de jugement primaires et secondaires. Cette étude a également révélé un plus grand nombre d'anémies (17/33 contre 2/32), de nausées et de vomissements et de neuropathies (14/33 contre 1/32) chez les participants recevant du linézolide. Le linézolide a été abandonné de façon précoce et permanente chez deux des 33 participants (6,1 %) qui l'ont reçu.

L'autre ECR a signalé une conversion plus élevée de la culture d'expectoration quatre mois après la randomisation (RR 2,26, IC à 95 % : 1,19 à 4,28) dans le groupe qui a reçu du linézolide immédiatement comparativement au groupe qui a vu l'initiation du linézolide retardée de deux mois. Le linézolide a été abandonné de façon précoce et permanente chez sept des 39 participants (17,9 %) qui l'ont reçu.

L'abandon du linézolide s'est produit dans 22,6 % (141/624 ; 11 études) des participants aux études non randomisées. Les effets indésirables totaux, graves et attribuables au linézolide n'ont pu être résumés quantitativement ou comparativement, en raison du caractère incomplet des données sur la durée du suivi et le nombre de participants ayant vécu des événements.

Notes de traduction: 

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