Quels médicaments inhalés à action prolongée, utilisés seuls ou combinés, sont les plus efficaces chez les patients souffrant de BPCO ?

Pourquoi cette question est-elle importante ?

Les médicaments inhalés pour le traitement de la BPCO ont démontré soulager les symptômes, améliorer la qualité de vie et prévenir ou traiter les poussées. Le traitement avec ces médicaments inhalés tend à commencer avec un seul inhalateur, d'autres traitements sont introduits par la suite en cas de besoin. Pour des symptômes persistants ou s'aggravants, les médicaments inhalés à action prolongée administrés une ou deux fois par jour sont préférés à ceux avec courte durée d'action. Plusieurs revues Cochrane ont examiné les risques et les bénéfices des traitements inhalés à action prolongée par rapport à un placebo ou à d'autres traitements. Cependant, pour les patients et les cliniciens, il est important de comprendre les effets bénéfiques de ces traitements par rapport aux autres, et si un type particulier de traitement inhalé est plus bénéfique que les autres.

Comment avons-nous répondu à la question ?
Nous avons recherché des études dans des revues Cochrane existantes et effectué des recherches électroniques jusqu'en septembre 2013. Les études étaient incluses lorsqu'elles duraient au moins six mois et comparaient l'un des traitements suivants par rapport à un autre chez les patients souffrant de BPCO : les bêta 2-agonistes à action prolongée (BALA – le formotérol, l'indacatérol, le salmétérol); les antagonistes muscariniques à action prolongée (AMAL –l'aclidinium, le glycopyrronium, le tiotropium); les corticoïdes inhalés (CI – le budésonide, la fluticasone, le mométasone) ; la combinaison de bêta 2-agonistes à action prolongée et de corticoïdes inhalés (BALA / CI – le formotérol / le budésonide, le formotérol / le mométasone, le salmétérol / la fluticasone); et un placebo.

Nous avons réalisé une méta-analyse de réseau pour évaluer les bénéfices de chaque type de traitement (par exemple, les bêta 2-agonistes à action prolongée) par rapport aux autres sur la qualité de vie et la fonction pulmonaire. Nous avons également examiné la variation de chaque traitement (par exemple, quelle était la différence entre les trois stéroïdes inhalés  ?) et si certains traitements étaient plus efficaces que d'autres. Nous avons évalué les données séparément à 6 mois et à 12 mois, et rendu compte des principaux résultats comme étant à 6 mois.

Qu'avons-nous trouvé ?
Nous avons trouvé 71 études pertinentes, mais certaines ne mesuraient pas les critères de jugement qui nous intéressaient. Quarante-deux études ont été incluses dans les analyses sur la qualité de vie (mesurées avec le Questionnaire Respiratoire St George - QRSG), et 46 ont été incluses dans les analyses sur la fonction pulmonaire.

Des preuves de bonne qualité et des essais similaires indiquaient que la combinaison BALA / CI était la stratégie de traitement la plus susceptible d'apporter la meilleure amélioration sur la qualité de vie et la fonction pulmonaire. À six mois, le traitement combiné apportait un bénéfice moyen de 3,9 unités par rapport au placebo. Les AMAL et les BALA étaient classés en deuxième et troisième position à six mois (-2,63 et -2,29 unités, respectivement), en particulier lorsque des essais peu fiables n'étaient pas inclus, mais un large degré de chevauchement dans les estimations était observé.

La combinaison BALA / CI représentait le meilleur classement pour le volume expiratoire maximal en une seconde (FEV 1), avec une amélioration moyenne par rapport au placebo de 133 ml à six mois (intervalle de confiance (IC) à 95%, de 101 à 164). Tout comme pour le QRSG, les AMAL (différence moyenne (DM) de 104, IC à 95% de 82 à 125) ont été classés correctement juste devant les BALA (DM de 99, IC à 95% de 72 à 128) à six mois, et les CI étaient le moins bien classés (DM de 65, IC à 95% de 33 à 97).

Pour les deux critères de jugement, les effets de la combinaison BALA + IC utilisée seule semblaient augmenter lorsqu'elle était utilisée pendant six mois, mais les différences initiales entre les classifications de traitement étaient moins visibles après un an de traitement.

Conclusion
La qualité de vie et la fonction pulmonaire s'amélioraient plus significativement avec les inhalateurs combinés (BALA + IC) et moins significativement avec les IC seuls à 6 et à 12 mois. Dans l'ensemble, les inhalateurs AMAL et BALA présentaient des effets similaires, en particulier à 12 mois. Le réseau a démontré le bénéfice des IC lorsqu'ils étaient ajoutés aux BALA pour ces critères de jugement chez les participants qui, pour la plupart, avaient une FEV 1 prédite inférieure à 50 %, mais le coût supplémentaire des inhalateurs combinés et tout effet indésirable potentiel (qui a été démontré par d'autres revues) devaient être considérés. Nos résultats sont conformes aux directives du National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Conclusions des auteurs: 

Cette méta-analyse en réseau compare quatre différentes classes d'inhalateurs à action prolongée chez les patients souffrant de BPCO et nécessitant plus que des bronchodilatateurs à courte durée d'action. La qualité de vie et la fonction pulmonaire s'amélioraient plus significativement avec des inhalateurs combinés (BALA + CI) et moins significativement avec les CI seuls à 6 et à 12 mois. Dans l'ensemble, les inhalateurs AMAL et BALA présentaient des effets similaires, en particulier à 12 mois. Le réseau a démontré le bénéfice des IC lorsqu'ils étaient ajoutés aux BALA pour ces critères de jugement chez les participants qui, pour la plupart, avaient une FEV 1 prédite inférieure à 50 %, mais le coût supplémentaire des inhalateurs combinés et tout effet indésirable potentiel (qui a été démontré par d'autres revues) devaient être considérés. Nos résultats sont conformes aux directives du National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

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Contexte: 

Le traitement pharmacologique de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) vise à soulager les symptômes, améliorer la qualité de vie et prévenir ou traiter les exacerbations.

Le traitement tend à commencer avec un seul inhalateur, d'autres traitements sont par la suite introduits en cas de besoin. Pour des symptômes persistants ou s'aggravants, les médicaments inhalés à action prolongée administrés une ou deux fois par jour sont préférés à ceux avec une courte durée d'action. Plusieurs revues Cochrane ont examiné les risques et les bénéfices des traitements inhalés à action prolongée par rapport à un placebo ou à d'autres traitements. Cependant, pour les patients et les cliniciens, il est important de comprendre les effets bénéfiques de ces traitements par rapport aux autres, et si un type particulier de traitement inhalé est plus bénéfique que les autres.

Objectifs: 

Évaluer l'efficacité des options de traitement chez les patients dont la maladie pulmonaire obstructive chronique ne peut être contrôlée uniquement par des thérapies à courte durée d'action. La revue n'étudiera pas les traitements combinés généralement considérés plus tardivement dans le traitement de la maladie.

Dans le cadre de cette méta-analyse en réseau, nous traiterons les questions suivantes.

1. Comment l'efficacité à long terme est-elle comparée entre les différents traitements pharmacologiques pour la BPCO ?
2. Est-ce qu'il y a des limitations dans la base de preuves actuelles qui pourraient compromettre les conclusions apportées par cette méta-analyse en réseau ? Si oui, quelles sont les implications pour les recherches futures ?

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons identifié des essais contrôlés randomisés (ECR) dans des revues Cochrane existantes par une recherche dans la base des revues systématiques Cochrane (CDSR). Nous avons également effectué une recherche exhaustive de références bibliographiques dans le registre d'essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires (CAGR) et vérifié les sites Internet des fabricants et les références bibliographiques des revues. Les recherches les plus récentes ont été effectuées en septembre 2013.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des ECR en groupes parallèles d'une durée d'au moins 6 mois portant sur des patients atteints de BPCO. Les études étaient incluses si elles comparaient l'un des traitements suivants par rapport à un autre : les bêta 2-agonistes à action prolongée (BALA – le formotérol, l'indacatérol, le salmétérol); les antagonistes muscariniques à action prolongée (AMAL –l'aclidinium, le glycopyrronium, le tiotropium); les corticoïdes inhalés (CI – le budésonide, la fluticasone, le mométasone) ; la combinaison de bêta 2-agonistes à action prolongée et de corticoïdes inhalés (BALA / CI – le formotérol / le budésonide, le formotérol / le mométasone, le salmétérol / la fluticasone); et un placebo.

Recueil et analyse des données: 

Nous avons réalisé une méta-analyse en réseau à l'aide de la méthode de Monte Carlo par chaîne de Markov pour deux critères de jugement d'efficacité  : le score total du Questionnaire Respiratoire St George (SGRQ) et le volume expiratoire maximal en une seconde (FEV 1). Nous avons modélisé l'efficacité relative de chacun des deux traitements comme une fonction de chaque traitement par rapport au traitement de référence (placebo). Nous avons assumé que les effets du traitement étaient similaires parmi les classifications de traitement (BALA, AMAL, IC, BALA / CI). Nous présentons les estimations des effets, la variabilité entre les traitements dans chaque classification et les effets du traitement individuel par rapport à tous les autres.

Pour justifier les analyses, nous avons évalué les essais pour la transitivité clinique et méthodologique parmi les comparaisons. Nous avons testé la robustesse de nos analyses par la réalisation d'analyses de sensibilité pour l'absence d'assignation en aveugle et en prenant séparément en compte les données de 6 et 12 mois.

Résultats principaux: 

Nous avons identifié 71 ECR attribuant de façon aléatoire 73 062 patients souffrant de BPCO dans 184 groupes de traitement. Les essais étaient similaires en ce qui concerne la méthodologie, les critères d'inclusion et d'exclusion et les principales caractéristiques de référence. Les participants étaient le plus souvent de sexe masculin, ayant la soixantaine, avec un FEV 1 prédit comme normal entre 40 et 50 % et fumant depuis longtemps (plus de 40 paquets par an). Le risque de biais était généralement faible, bien que du fait d'informations manquantes, il était difficile d'évaluer le risque de biais de sélection et la notification sélective de résultats. Les effets fixes étaient utilisés pour les analyses du QRSG, et les effets aléatoires pour les analyses de FEV 1, basés sur les statistiques d'un modèle ajusté et le critère d'information de déviance (CID).

QRSG
Les données du QRSG étaient disponibles dans 42 études (n = 54 613). À six mois, 39 comparaisons par paire ont été réalisées entre 18 traitements dans 25 études (n = 27 024). La combinaison BALA / CI représentait le meilleur classement, avec une amélioration moyenne par rapport au placebo de -3,89 unités à six mois (intervalle de confiance (IC) à 95%, de -4,70 à -2,97) et de -3,60 à 12 mois (IC à 95%, de -4,63 à -2,34). Les AMAL et les BALA étaient classés en deuxième et troisième position à six mois, avec des différences moyennes de -2,63 (IC à 95 % -3,53 à -1,97) et de -2,29 (IC à 95 % -3,18 à -1,53), respectivement. Les corticostéroïdes inhalés étaient classés en quatrième position (DM de -2,00, IC à 95 % de -3,06 à -0,87). La différence de classe entre les BALA, les AMAL et les CI était moins importante à 12 mois. L'indacatérol et l'aclidinium étaient à un niveau moins élevé que d'autres membres de leur classification, et le formotérol à 12 mcg, le budésonide à 400 mcg et la combinaison de formotérol / mométasone étaient à un niveau moins élevé dans leur classification. Un chevauchement important était observé au niveau des intervalles de crédibilité et des classements pour les classifications et les traitements individuels.

FEV 1
Les données FEV 1 étaient disponibles dans 46 études (n = 47 409). À six mois, 41 comparaisons par paire ont été réalisées entre 20 traitements dans 31 études (n = 29 271). Comme pour le QRSG, la combinaison BALA / CI était la mieux classée, avec une amélioration moyenne par rapport au placebo de 133,3 ml à six mois (IC à 95% de 100,6 à 164,0) et légèrement plus faible à 12 mois (différence moyenne (DM) 100, IC à 95 % de 55,5 à 140,1). Les AMAL (DM 103,5, IC à 95 % de 81,8 à 124,9) et les BALA (DM 99,4, IC à 95 % de 72,0 à 127,8) ont montré des résultats à peu près équivalents à six mois, et les CI étaient classés en quatrième position (DM de 65,4, IC à 95 % de 33,1 à 96,9). Comme avec le QRSG, les différences initiales entre les classifications n'étaient pas aussi proéminentes à 12 mois. L'indacatérol et le salmétérol / fluticasone étaient légèrement mieux classés que d'autres dans leur classification, et le formotérol 12, l'aclidinium, le budésonide et la combinaison budésonide / formotérol étaient de niveau plus faible dans leur classification. Tous les intervalles de confiance pour le classement individuel étaient larges.

Notes de traduction: 
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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.