Les aminoadamantanes pour l'hépatite C chronique

Contexte

Le virus de l'hépatite C est transmis principalement par contact avec du sang infecté. L'infection chronique par l'hépatite C touche environ 3 % de la population mondiale et progresse lentement. La plupart des patients présentent sans symptômes, ou avec des symptômes tels que la fatigue ou une morbidité (maladie) liée au foie. Souvent, la maladie est découverte par coïncidence en raison de résultats de laboratoire anormaux. Entre 5 % et 40 % de tous les patients infectés développent des lésions hépatiques graves, qui peuvent entraîner de graves morbidités liées au foie et finalement, le décès. Le traitement actuel consiste en l'interféron alpha pégylé associé à la ribavirine et, chez certains groupes de patients, ces deux agents sont administrés en association avec des médicaments antiviraux tels que le télaprévir ou le bocéprévir. Il est ainsi possible d'éradiquer le virus du sang chez au moins 70 % des patients atteints d'hépatite C chronique, mais les effets cliniques ne sont pas connus.

Questions de la revue et caractéristiques des études

Seule l'amantadine a été testée dans des essais cliniques randomisés portant sur des participants atteints d'hépatite C chronique. L'objectif principal de ces essais était de déterminer si l'amantadine en traitement unique ou en association avec d'autres traitements antiviraux, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention (avec ou sans traitement antiviral), pouvait augmenter la proportion de patients ayant éradiqué le virus du sang. Cette revue évalue si l'amantadine a un quelconque effet bénéfique ou nocif chez les patients atteints d'hépatite C chronique. Les critères de jugement principaux étaient la mortalité toutes causes confondues ou la morbidité liée au foie (critère de jugement combiné) et les événements indésirables. La revue inclut 41 essais cliniques randomisés avec un total de 6 193 patients.

Résultats principaux et qualité des preuves

Cette revue montre que l'amantadine ne semble avoir aucun bénéfice significatif chez les patients infectés par l'hépatite C pour ce qui est de la mortalité toutes causes confondues ou de la morbidité liée au foie. Nous n'avons pas pu évaluer l'effet de l'amantadine sur la qualité de vie en raison du manque de données issues des essais. En outre, l'amantadine n'a pas augmenté la proportion de patients présentant une réponse virologique soutenue, qui correspond à l'absence du virus dans le sang six mois après le traitement. Nous avons considéré que tous les essais inclus présentaient un risque élevé de biais. En conséquence, les preuves issues de cette revue ne permettent pas de recommander l'utilisation clinique systématique de l'amantadine. L'utilisation de l'amantadine dans de futurs essais cliniques randomisés est justifiée dans une certaine mesure. Nous n'avons pas trouvé d'essais cliniques randomisés évaluant d'autres aminoadamantanes, par exemple la rimantadine.

Conclusions des auteurs: 

Cette revue systématique ne permet pas de démontrer un effet significatif de l'amantadine sur le critère de jugement composite de la mortalité toutes causes confondues ou de la morbidité hépatique, ni sur les événements indésirables, chez les patients atteints d'hépatite C ; cependant, la durée moyenne des essais était de 12 mois, avec un suivi médian de six mois, ce qui n'est pas assez long pour évaluer suffisamment ce critère de jugement composite. Dans l'ensemble, nous n'avons pas vu d'effet de l'amantadine sur l'échec de l'obtention d'une réponse virologique soutenue. Les analyses en sous-groupes ont démontré que l'association de l'amantadine et de l'interféron alpha plus la ribavirine semblait augmenter le nombre de patients obtenant une réponse virologique soutenue. Ce résultat peut être causé par les erreurs systématiques (biais) et les risques d'erreurs aléatoires (effet de hasard), mais il pourrait également être réel. D'après les résultats de l'ensemble des preuves, il semble moins probable que de futurs essais évaluant l'amantadine pour les patients atteints d'hépatite C chronique montreront de solides effets bénéfiques. Par conséquent, il est probablement préférable d'attendre les résultats d'essais évaluant d'autres médicaments antiviraux à action directe. En l'absence de preuves convaincantes d'un bénéfice, l'utilisation de l'amantadine est justifiée dans le contexte d'essais cliniques randomisés évaluant les effets d'un traitement combiné. Nous avons trouvé un manque de preuves concernant d'autres aminoadamantanes que l'amantadine.

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Contexte: 

Environ 3 % de la population mondiale (quelques 160 millions de personnes) sont porteurs d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. La proportion de personnes infectées qui développent des symptômes cliniques varie entre 5 % et 40 %. Un traitement combiné avec l'interféron alpha pégylé et la ribavirine élimine le virus du sang six mois après le traitement (réponse virologique soutenue) chez environ 40 % à 80 % des patients infectés, selon le génotype viral. De nouveaux agents antiviraux, tels que le bocéprévir et le télaprévir, en association avec le traitement standard, peuvent augmenter la réponse virologique soutenue chez les patients infectés par le génotype 1 jusqu'à 70 % au moins. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait pour des médicaments qui peuvent atteindre une proportion plus élevée de réponse virologique soutenue. Les aminoadamantanes sont des médicaments antiviraux utilisés pour le traitement des patients atteints d'hépatite C chronique.

Objectifs: 

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs des aminoadamantanes pour les patients atteints d'une infection par l'hépatite C chronique en réalisant une revue systématique avec méta-analyses des essais cliniques randomisés, ainsi que des analyses séquentielles d'essais.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches électroniques dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires (de 1996 à décembre 2013), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) 2013, numéro 11 sur 12 (de 1995 à décembre 2013), MEDLINE (de 1946 à décembre 2013), EMBASE (de 1974 à décembre 2013), Science Citation Index EXPANDED (de 1900 à décembre 2013), le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS (www.who.int/ictrp), Google Scholar, et Eudrapharm jusqu'à décembre 2013 et avons examiné les références bibliographiques des publications identifiées.

Critères de sélection: 

Essais cliniques randomisés évaluant les aminoadamantanes chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs ont indépendamment extrait les données. Nous avons évalué les risques d'erreurs systématiques (« biais ») en utilisant l'outil « Risque de biais ». Nous avons analysé les données dichotomiques avec le risque relatif (RR) et les données continues avec la différence moyenne (DM) ou la différence moyenne standardisée (DMS), tous avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nous avons utilisé l'analyse séquentielle des essais pour évaluer le risque d'erreurs aléatoires (« effet de hasard »). La qualité a été évaluée à l'aide du système GRADE.

Résultats principaux: 

Nous avons inclus 41 essais cliniques randomisés portant sur 6 193 patients atteints d'hépatite C chronique. Tous les essais présentaient un risque élevé de biais. Tous les essais inclus comparaient l'amantadine à un placebo ou à l'absence d'intervention. Un traitement antiviral standard était administré de manière égale aux groupes d'intervention et témoins dans 40 essais. Le traitement antiviral standard, administré aux deux groupes d'intervention, était l'interféron alpha, l'interféron alpha associé à la ribavirine ou le peg-interféron alpha associé à la ribavirine, selon le moment de réalisation de l'essai.

Lorsque nous avons effectué une méta-analyse de tous les essais, les résultats globaux n'ont démontré aucun effet significatif de l'amantadine, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, sur notre critère de jugement composite de la mortalité toutes causes confondues ou de la morbidité hépatique (5/2 353 (0,2 %) contre 6/2 264 (0,3 %) ; RR 0,90, IC à 95 % de 0,38 à 2,17 ; I² = 0 % ; 32 essais ; preuves de très faible qualité). Il n'y avait également aucun effet significatif sur les événements indésirables (288/2 869 (10 %) contre 293/2 777 (11 %) ; RR 0,98, IC à 95 % de 0,84 à 1,14 ; I² = 0 % ; 35 essais ; qualité modérée). Nous avons utilisé des méta-analyses à effets fixes et à effets aléatoires. L'amantadine, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, n'a pas eu d'influence significative sur le nombre de patients n'ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue, (1 821/2 861 (64 %) contre 1 737/2 721 (64 %) ; RR 0,98, IC à 95 % de 0,95 à 1,02 ; I² = 35 % ; 35 essais ; qualité modérée). Cependant, dans le sous-groupe utilisant l'interféron plus ribavirine, l'amantadine a réduit le nombre de patients n'ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue, (422/666 (63 %) contre 447/628 (71 %) ; RR 0,89, IC à 95 % de 0,83 à 0,96 ; I² = 41 % ; 11 essais ; faible qualité). Des résultats similaires ont été trouvés pour l'échec de l'obtention d'une réponse virologique à la fin du traitement. L'amantadine, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, a significativement réduit le nombre de patients sans normalisation des niveaux sériques de l'alanine aminotransférase (ALT) à la fin du traitement (671/1 141 (59 %) contre 732/1 100 (67 %) ; RR 0,88, IC à 95 % de 0,83 à 0,94 ; I² = 47 % ; 19 essais ; faible qualité). L'amantadine, par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, n'a pas eu d'influence significative sur la réponse biochimique à la fin du suivi (1 133/1 896 (60 %) contre 1 151/1 848 (62 %) ; RR 0,95, IC à 95 % de 0,91 à 1,00 ; I² = 49 % ; 21 essais ; faible qualité).

Les effets bénéfiques observés pourraient être de véritables effets, mais ils pourraient également être dûs à la fois aux erreurs systématiques (biais) et aux erreurs aléatoires (effet de hasard). Cette dernière possibilité est due au fait que les analyses séquentielles d'essais n'ont pas pu confirmer ou réfuter nos résultats. Nous n'avons pas pu réaliser de méta-analyses pour l'échec d'amélioration histologique ou la qualité de vie en raison d'un manque de données valides.

Notes de traduction: 
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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.