Ivacaftor (commercialisé sous le nom de Kalydeco®), un nouveau traitement spécifique pour la mucoviscidose

Problématique de la revue

Comment l'ivacaftor affecte-t-il les résultats cliniques (survie, qualité de vie et fonction pulmonaire) chez les personnes atteintes de mucoviscidose ?

Contexte

Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, les surfaces des voies respiratoires ne contiennent pas assez d'eau en raison d'une protéine anormale, ce qui rend difficile l'élimination du mucus épais et collant, et entraîne des infections pulmonaires. Ivacaftor agit sur la protéine anormale chez les personnes présentant certaines mutations pour permettre aux voies respiratoires de retenir plus d'eau et un mucus plus clair, pour que moins d'infections pulmonaires se développent.

Ivacaftor était destiné aux personnes présentant des mutations de classe III et IV, et a été étudié chez des personnes présentant des mutations G551D (classe III), R117H (classe IV) et F508del (classe II).

Caractéristiques des essais

Nous avons inclus cinq essais (447 participants) comparant ivacaftor au placebo (traitement factice sans médicament actif) d'une durée de 4 à 48 semaines. Trois essais ont recruté un total de 238 personnes avec au moins une copie de la mutation G551D, un essai a recruté 140 personnes avec deux copies de la mutation F508del et un autre 69 personnes avec au moins une copie de la mutation R117H. Les preuves sont à jour au 21 novembre 2018.

Résultats principaux

Mutation F508del

L'essai n'a fait état d'aucun décès ni d'amélioration de la fonction pulmonaire, de la qualité de vie ou du poids. Les exacerbations de la toux et les exacerbations pulmonaires (poussées de maladie pulmonaire) ont été les effets indésirables les plus souvent signalés lors de la prise d'ivacaftor et de placebo ; le nombre de poussées a été similaire dans les deux groupes. Les concentrations en chlorure de la sueur ont été réduites avec ivacaftor.

Mutation G551D

Aucun décès n'a été signalé. Les enfants et les adultes qui prenaient de l'ivacaftor ont montré une amélioration de la fonction pulmonaire, mais seuls les adultes ont obtenu de meilleurs scores de qualité de vie. Les personnes ayant reçu le placebo ont signalé plus de toux et plus d'épisodes de diminution de la fonction pulmonaire ; plus d'adultes prenant de l'ivacaftor ont signalé des épisodes d'étourdissements. Un nombre similaire de personnes prenant de l'ivacaftor et un placebo ont retardé l'administration du médicament, ou se sont complètement retirées de l'essai en raison d'effets secondaires (p. ex. problèmes psychologiques, maladie du foie, problèmes respiratoires graves). Il y a eu des exacerbations pulmonaires plus graves pendant la prise du placebo par rapport à l'ivacaftor. Les adultes qui prenaient de l'ivacaftor étaient admis moins souvent à l'hôpital et recevaient moins d'antibiotiques par voie intraveineuse pour les exacerbations. Tant les enfants que les adultes et les enfants ont augmenté leur poids avec ivacaftor. Il y a eu une baisse des concentrations de la sueur en chlorure avec l'ivacaftor.

Mutation R117H

Aucun décès n'est survenu dans cet essai. Bien que les scores de qualité de vie se soient améliorés avec l'ivacaftor, la fonction pulmonaire ne s'est pas améliorée. Les exacerbations de la toux et les exacerbations pulmonaires (poussées de maladie pulmonaire) ont été les effets indésirables les plus souvent signalés lors de la prise d'ivacaftor et de placebo ; le nombre de poussées a été similaire dans les deux groupes. Il n'y avait pas de différence de poids, mais comme pour les autres mutations, il y avait une réduction de la concentration de chlorure de sueur avec ivacaftor.

Les données probantes suggèrent que l'ivacaftor est un traitement efficace pour les personnes (de plus de six ans) atteintes de mucoviscidose et de la mutation G551D, mais pas pour celles atteintes des mutations F508del ou R117H.

Qualité des données probantes

Dans la plupart des essais, les sujets ont été répartis au hasard dans différents groupes de traitement, avec des chances égales de recevoir un placebo ou un ivacaftor ; personne n'a pu déterminer le traitement que recevrait la personne suivante, de sorte que les personnes en meilleure santé ne recevaient pas d'ivacaftor et que les résultats semblent meilleurs. Nous ne savions pas si les personnes participant à l'essai savaient qui recevait quel traitement et en quoi cela pouvait affecter les résultats. Aucun essai n'a présenté tous les résultats clairement ; parfois, ils ne les ont pas présentés d'une manière que nous pouvions utiliser dans le cadre de la revue et parfois, ils n'ont pas présenté les données du tout. Cela a nui à notre certitude quant aux résultats globaux. L'information sur certains effets secondaires était limitée, car peu de personnes en ont souffert ; il est donc difficile de juger s'il y avait une différence entre les groupes de traitement

Nous avons jugé que la qualité des données recueillies dans le cadre de cette revue était de modérée à faible.

Sources de financement des essais cliniques

Tous les essais ont été commandités par Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Le National Institute of Health (NIH), la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) et d'autres organismes de financement non pharmaceutiques ont également appuyé ces essais.

Conclusions des auteurs: 

Il n'existe aucune preuve à l'appui de l'utilisation de l'ivacaftor chez les personnes présentant la mutation F508del. Les deux études de phase 3 du G551D ont démontré un impact cliniquement pertinent de l'ivacaftor sur les résultats à 24 et 48 semaines chez des adultes et des enfants (âgés de plus de six ans) atteints de mucoviscidose. L'essai R117H a montré une amélioration du score de la qualité de vie respiratoire, mais aucune amélioration de la fonction respiratoire.

Au fur et à mesure que de nouvelles thérapies spécifiques aux mutations font leur apparition, il est important que les essais cliniques examinent les résultats pertinents pour les personnes atteintes de mucoviscidose et leur famille et que les effets indésirables soient signalés de façon robuste et constante. La surveillance après la mise en marché est essentielle et des évaluations économiques continues de la santé sont nécessaires.

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Contexte: 

La mucoviscidose est la maladie héréditaire la plus fréquente chez les populations blanches, causée par une mutation du gène qui code pour la protéine régulatrice transmembranaire de la mucoviscidose (en anglais : cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR) qui agit comme transporteur du sel. Cette mutation affecte principalement les voies respiratoires où l'absorption excessive de sel déshydrate la muqueuse des voies respiratoires, ce qui entraîne une diminution de la clairance mucociliaire. Par conséquent, un mucus épais et collant s'accumule, rendant les voies respiratoires sujettes aux infections chroniques et à l'inflammation progressive ; une insuffisance respiratoire survient souvent. D'autres complications comprennent la malnutrition, le diabète et la sous-fertilité.

Une meilleure compréhension de la maladie a permis aux compagnies pharmaceutiques de concevoir des thérapies spécifiques aux mutations ciblant l'anomalie moléculaire sous-jacente. Les potentiateurs CFTR ciblent les classes de mutation III et IV et visent à normaliser la clairance liquide et mucociliaire de surface des voies respiratoires, ce qui a un impact sur l'infection et l'inflammation chroniques. Il s’agit d’une mise à jour d'une revue déjà publiée.

Objectifs: 

Évaluer les effets des potentialisateurs de la protéine CFTR sur les résultats cliniquement importants chez les enfants et les adultes atteints de mucoviscidose.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons fait des recherches dans le registre des essais cliniques sur la mucoviscidose de Cochrane, compilé à partir de recherches dans des bases de données électroniques et de recherches manuelles dans des revues et des livrets de résumés de conférences. Nous avons également fait des recherches dans les listes de références d'articles, de revues et de registres d'essais cliniques en ligne pertinents. Date des dernières recherches : 21 novembre 2018.

Critères de sélection: 

Essais contrôlés randomisés (ECR) de conception parallèle comparant les potentiateurs de la proteine CFTR chez des personnes atteintes de mucoviscidose. Une revue distincte porte sur les essais qui combinent les potentialisateurs de la CFTR à d'autres thérapies propres à des mutations.

Recueil et analyse des données: 

Les auteurs ont extrait des données de façon indépendante, évalué le risque de biais dans les essais inclus et utilisé GRADE pour évaluer la qualité des données probantes. Les auteurs des essais ont été contactés pour obtenir des données supplémentaires.

Résultats principaux: 

Nous avons inclus cinq ECR (447 participants avec différentes mutations) d'une durée de 28 jours à 48 semaines, tous évaluant le potentialisateur CFTR ivacaftor. La qualité des données probantes était de modérée à faible, principalement en raison du risque de biais (données incomplètes sur les résultats et rapports sélectifs) et de l'imprécision des résultats, particulièrement lorsque peu de personnes ont subi des événements indésirables. La conception de l'essai était généralement bien documentée. Tous les essais étaient financés par l'industrie et appuyés par d'autres organismes de financement non pharmaceutiques.

F508del (classe II) (140 participants)

Un essai de 16 semaines n'a fait état d'aucun décès, ni de changements dans la qualité de vie (en anglais: Quality of Life, QoL) ou la fonction pulmonaire (changement relatif ou absolu du volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS) (données de qualité moyenne). Les exacerbations pulmonaires et la toux étaient les effets indésirables les plus souvent signalés dans les groupes ivacaftor et placebo, mais il n'y avait pas de différence entre les groupes (données probantes de faible qualité) ; il n'y avait pas non plus de différence entre les groupes quant aux participants qui interrompaient ou interrompaient le traitement (données probantes de faible qualité). Le nombre de jours avant la première exacerbation n’était pas rapporté, mais il n'y avait aucune différence entre les groupes quant au nombre de participants qui ont développé des exacerbations pulmonaires. Il n'y avait pas non plus de différence de poids. La concentration en chlorure de la sueur a diminué, différence moyenne (DM) de -2,90 mmol/L (intervalle de confiance à 95 % (IC) -5,60 à -0,20).

G551D (classe III) (238 participants)

L'essai de phase 2 de 28 jours (19 participants) et les deux essais de phase 3 de 48 semaines (essai adulte (167 adultes), essai pédiatrique (52 enfants)) n'ont pas fait état de décès. Les scores de qualité de vie (domaine respiratoire) étaient plus élevés avec ivacaftor dans l'essai chez l'adulte à 24 semaines, DM 8,10 (IC 95 % : 4,77 à 11,43) et 48 semaines, DM 8,60 (IC 95 % : 5,27 à 11,93 (preuves de qualité moyenne). L'essai chez l'adulte a fait état d'un changement relatif plus élevé du VEMS avec ivacaftor à 24 semaines, DM 16,90 % (IC 95 % : 13,60 à 20,20) et à 48 semaines DM 16,80 % (IC 95 % : 13,50 à 20,10) ; l'essai chez l'enfant l’a rapporté à 24 semaines, DM 17,4 % (p< 0,0001) (preuves de qualité moyenne). Ces essais ont démontré des améliorations absolues du VEMS (% prévu) à 24 semaines, soit 10,80 % (IC 95 % : 8,91 à 12,69) et 48 semaines, DM 10,44 % (IC 95 % : 8,56 à 12,32). Les essais de phase 3 ont fait état d'une augmentation de la toux, d'un rapport de cotes (RC) de 0,57 (IC à 95 % : 0,33 à 1,00) et d'épisodes de diminution de la fonction pulmonaire (RC à 95 % : 0,10 à 0,82) dans le groupe placebo ; ivacaftor a entraîné une augmentation des étourdissements chez les adultes (RC à 10,55 % : 1,32 à 84,47). Il n'y avait pas de différence entre les groupes quant à l'interruption ou à l'abandon du traitement (données de faible qualité). Moins de participants prenant ivacaftor ont développé des exacerbations pulmonaires graves ; les adultes prenant ivacaftor ont développé moins d'exacerbations (graves ou non), OR 0,54 (IC, 95 % : 0,29 à 1,01). Une proportion plus élevée de participants n'ont pas présenté d'exacerbation après 24 semaines de traitement par ivacaftor (données de qualité moyenne). Ivacaftor a entraîné un changement absolu plus important par rapport au VEMS de base (% prévu) après 24 semaines, soit 10,80 % (IC 95 % : 8,91 à 12,69) et 48 semaines, 10,44 % (IC 95 % : 8,56 à 12,32) ; le poids a également augmenté après 24 semaines, 2,37 kg (IC 95 % : 1,68 à 3,06) et 48 semaines (IC 95 % : 1,74 à 3,75 kg). La concentration de la sueur en chlorure a diminué à 24 semaines, DM -48,98 mmol/L (IC 95 % -52,07 à -45,89) et à 48 semaines, DM -49,03 mmol/L (IC 95 % -52,11 à -45,94).

R117H (classe IV) (69 participants)

Un essai de 24 semaines n'a fait état d'aucun décès. Les scores de qualité de vie (domaine respiratoire) étaient plus élevés avec ivacaftor à 24 semaines, DM 8,40 (IC à 95 % : 2,17 à 14,63), mais aucun changement relatif de la fonction pulmonaire n'a été signalé (données de qualité moyenne). Les exacerbations pulmonaires et la toux étaient les effets indésirables les plus souvent signalés dans les deux groupes, mais il n'y avait pas de différence entre les groupes ; il n'y avait pas de différence entre les groupes quant au nombre de participants qui interrompaient ou interrompaient le traitement (données de faible qualité). Le nombre de jours avant la première exacerbation n’était pas rapporté, mais il n'y avait aucune différence entre les groupes quant au nombre de participants qui ont développé des exacerbations pulmonaires. Aucun changement dans la variation absolue du VEMS ou du poids n'a été signalé. La concentration de la sueur en chlorure a diminué, DM -24,00 mmol/L (IC 95 % -24,69 à -23,31).

Notes de traduction: 

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