Le méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn active résistante au traitement

Bien que les corticostéroïdes soient efficaces pour induire la rémission de la maladie de Crohn, de nombreux patients font une rechute lorsque les stéroïdes sont arrêtés ou bien deviennent stéroïdo-dépendants. En outre, les corticostéroïdes présentent des effets secondaires importants. Le méthotrexate est un médicament immunosuppresseur qui est utilisé pour traiter la maladie de Crohn active résistante au traitement. La présente revue contient sept essais randomisés totalisant 495 participants. Les résultats d'une vaste étude laissent penser que le méthotrexate (25 mg/semaine) en injection intramusculaire pendant 16 semaines chez les patients atteints d'une maladie de Crohn active résistante au traitement pourrait être bénéfique pour l'induction de la rémission et l'arrêt complet des stéroïdes. Cette moindre utilisation de stéroïdes pourrait entrainer une réduction des effets secondaires induits par les stéroïdes chez les personnes souffrant d'une maladie de Crohn chronique. Bien que les effets secondaires soient plus fréquents avec le traitement à haute dose de méthotrexate, aucun effet secondaire grave n'a été observé. Les effets secondaires couramment associés au traitement par le méthotrexate sont notamment les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, les éruptions cutanées et les maux de tête. Les études comparant le méthotrexate oral à plus faible dose (12,5 à 15 mg/semaine) à un placebo (par ex. une pilule de sucre) ou à d'autres médicaments actifs (par ex. l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine) indiquent que le méthotrexate oral à plus faible dose ne semble d'aucun bénéfice pour la maladie de Crohn active résistante au traitement. Cependant, ces essais étaient de petite taille et de nouvelles études sur le méthotrexate oral semblent justifiées. Deux études avaient examiné l'association de méthotrexate et d'infliximab (un médicament biologique) en comparaison avec le seul traitement par infliximab. Ces études montraient que l'adjonction de méthotrexate à l'infliximab ne semble conférer aucun avantage supplémentaire par rapport à l'infliximab seul. Ces études étaient toutefois relativement petites et de nouvelles recherches sont nécessaires pour déterminer le rôle du méthotrexate utilisé en conjonction avec l'infliximab ou d'autres thérapies biologiques.

Conclusions des auteurs: 

Les résultats d'un seul essai randomisé à grande échelle laissent penser que le méthotrexate par voie intramusculaire (25 mg/semaine) est bénéfique à l'induction de la rémission et à l'arrêt complet des stéroïdes chez les patients atteints de la maladie de Crohn réfractaire. Le méthotrexate oral à plus faible dose ne semble pas conférer un avantage significatif par rapport à un placebo ou à un comparateur actif. Cependant, ces essais étaient petits et de nouvelles études sur le méthotrexate oral semblent se justifier. Des études comparant le méthotrexate à des médicaments tels que l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine exigeraient la randomisation d'un grand nombre de patients. L'adjonction de méthotrexate à l'infliximab ne semble conférer aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie d'infliximab. Ces études étaient toutefois relativement petites et de nouvelles recherches sont nécessaires pour déterminer le rôle du méthotrexate utilisé en conjonction avec l'infliximab ou d'autres thérapies biologiques.

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Contexte: 

Bien que les corticostéroïdes soient efficaces pour induire la rémission de la maladie de Crohn, de nombreux patients font une rechute lorsque les stéroïdes sont arrêtés ou bien deviennent stéroïdo-dépendants. En outre, les corticostéroïdes présentent des effets indésirables importants. Le succès du méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a conduit à son évaluation chez les patients atteints de la maladie de Crohn réfractaire. Le méthotrexate a été étudié pour l'induction de la rémission de la maladie de Crohn réfractaire et est devenu la principale alternative au traitement d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine. Cette revue systématique est une mise à jour de revues Cochrane publiées précédemment.

Objectifs: 

L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du méthotrexate pour l'induction de la rémission chez les patients atteints d'une maladie de Crohn active, concomitamment ou non à une corticothérapie.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons recherché des études pertinentes dans MEDLINE, EMBASE, CENTRAL et le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies inflammatoires de l'intestin et les troubles fonctionnels intestinaux (IBD/FBD), de leurs origines jusqu'au 9 juin 2014. Nous avons également cherché à identifier des études supplémentaires dans des actes de conférence et des listes bibliographiques.

Critères de sélection: 

Nous avons considéré l'inclusion de tout essai contrôlé randomisé comparant le méthotrexate à un placebo ou à un comparateur actif pour le traitement de la maladie de Crohn active réfractaire chez les patients adultes (> 17 ans).

Recueil et analyse des données: 

Le critère principal était l'échec à entrer en rémission et à arrêter les stéroïdes. Les critères de résultat secondaires étaient notamment les événements indésirables, l'abandon en raison d'effets indésirables, les événements indésirables graves et la qualité de vie. Nous avons calculé le risque relatif (RR) avec intervalle de confiance (IC) à 95 % pour chaque critère de résultat. Les analyses ont été réalisées en intention de traiter. L'outil Cochrane de risque de biais a été utilisé pour évaluer la qualité méthodologique des études incluses. L'approche GRADE a été employée pour évaluer la qualité globale des données relatives au principal critère de jugement.

Résultats principaux: 

Sept études (495 patients) ont été incluses. Quatre études ont été considérées comme présentant un faible risque de biais. Trois études ont été considérées comme présentant un risque de biais important en raison de leur conception ouverte ou en simple aveugle. Les sept études différaient quant aux participants, à l'intervention et aux critères de résultat, à tel point qu'une méta-analyse a été jugé inappropriée. L'analyse GRADE a montré que la qualité des preuves était très faible à faible pour la plupart des critères en raison de données insuffisantes et d'une mise en aveugle inadéquate. Trois petites études ayant fait usage de faibles doses de méthotrexate oral n'avaient pas trouvé de différence statistiquement significative entre le méthotrexate et le placebo ou entre le méthotrexate et la 6-mercaptopurine quant à l'échec à induire une rémission. Pour l'étude sur le méthotrexate oral à 15 mg/semaine, 33 % (5/15) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 11 % (2/18) des patients sous placebo (RR 3,00 ; IC à 95 % 0,68 à 13,31). Pour l'étude sur le méthotrexate oral à 12,5 mg/semaine, 81 % (21/26) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 77 % (20/26) des patients sous placebo (RR 1,05 ; IC à 95 % 0,79 à 1,39). Cette étude comprenait également un groupe sous comparateur actif : 81 % (21/26) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 59 % (19/32) des patients sous 6-mercaptopurine (RR 1,36 ; IC à 95 % 0,97 à 1,92). Pour l'étude sur le méthotrexate oral à 15 mg/semaine versus comparateur actif, 20 % (3/15) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 6 % des patients sous 6-mercaptopurine (RR 3,20 ; IC à 95 % 0,37 à 27,49). Cette étude comprenait également un groupe sous 5-ASA et avait constaté que les patients sous méthotrexate étaient significativement plus susceptibles d'entrer en rémission que ceux sous 5-ASA. Vingt pour cent (3/15) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 86 % (6/7) de ceux sous 5-ASA (RR 0,23 ; IC à 95 % 0,08 à 0,67). Une petite étude qui avait utilisé une dose plus élevée de méthotrexate par voie intraveineuse ou orale (25 mg/semaine) n'avait pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre le méthotrexate et l'azathioprine. Quarante-quatre pour cent (12/27) des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 37 % de ceux sous azathioprine (RR 1,20 ; IC à 95 % 0,63 à 2,29). Deux études n'avaient pas trouvé de différence statistiquement significative dans l'échec à entrer en rémission entre la combinaison infliximab-méthotrexate et la monothérapie d'infliximab. Une petite étude avait utilisé du méthotrexate intraveineux (20 mg/semaine) pendant 5 semaines avant de passer à l'administration orale (20 mg/semaine). Quarante-cinq pour cent (5/11) des patients dans le groupe recevant la combinaison n'étaient pas entrés en rémission, contre 62 % des patients sous infliximab (RR 0,73 ; IC à 95 % 0,31 à 1,69). L'autre étude ayant évalué le traitement combiné avait utilisé le méthotrexate en administration sous-cutanée (dose maximale 25 mg/semaine). Vingt-quatre pour cent (15/63) des patients dans le groupe de combinaison n'étaient pas entrés en rémission, contre 22 % (14/63) de ceux sous infliximab (RR 1,07 ; IC à 95 % 0,57 à 2,03). Une grande étude contrôlée par placebo qui avait employé une dose élevée de méthotrexate par voie intramusculaire avait mis en évidence un avantage statistiquement significatif par rapport au placebo. Soixante et un pour cent des patients sous méthotrexate n'étaient pas entrés en rémission, contre 81 % de ceux sous placebo (RR 0,75 ; IC à 95 % 0,61 à 0,93 ; nombre de sujets à traiter, NST = 5). Les abandons pour cause d'effets indésirables étaient significativement plus fréquents, dans cette étude, chez les patients sous méthotrexate que chez ceux sous placebo. Dix-sept pour cent des patients sous méthotrexate avaient abandonné en raison d'effets indésirables contre 2 % de ceux sous placebo (RR 8,00 ; IC à 95 % 1,09 à 58,51). Dans une petite étude, l'incidence des effets indésirables avait été significativement plus élevée chez les patients sous méthotrexate (63 %, 17/27) que chez ceux sous azathioprine (26 %, 7/27) (RR 2,42 ; IC à 95 % 1,21 à 4,89). Aucune autre différence statistiquement significative dans les événements indésirables, les abandons pour effets indésirables ou les effets indésirables graves n'avait été rapportée dans aucune des autres études versus placebo ou comparateur actif. Les effets indésirables courants étaient notamment les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, les éruptions cutanées et les maux de tête.

Notes de traduction: 

Traduction réalisée par Cochrane France

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.