پاپیلوماویروس‌های انسانی (HPV) گروهی از ویروس‌ها هستند که پوست و غشاهای مخاطی را آلوده می‌کنند. برخی از انواع HPV به صورت جنسی منتقل شده و در افراد جوان رایج هستند. اکثر عفونت‌ها توسط سیستم ایمنی بدن از بین می‌روند، اما برخی از افراد دچار عفونت پایدار با انواع خاصی از HPV می‌شوند که منجر به بروز ناهنجاری‌هایی در سلول‌های آلوده خواهند شد. این تغییرات، «پیش‌سرطانی (precancerous)» نامیده می‌شوند، چرا که می‌توانند به طرف سرطان دهانه رحم، مهبل (واژن)، وولو، کانال مقعدی، آلت تناسلی مرد، و سر و گردن پیشرفت کنند. عفونت با دیگر انواع HPV باعث ایجاد زگیل در ناحیه تناسلی یا اطراف مقعد می‌شود.
هدف از انجام واکسیناسیون، پیشگیری از بروز عفونت‌های HPV در آینده است. در حال حاضر، سه نوع واکسن HPV استفاده می‌شوند - یک نوع دو ظرفیتی (bivalent) (محافظت در برابر دو نوع HPV)، یک نوع چهار ظرفیتی (quadrivalent) (محافظت در برابر چهار نوع HPV) و یک نوع نه ظرفیتی (nonavalent) (محافظت در برابر نه نوع HPV). در زنان، تزریق سه دوز از واکسن‌های دو ظرفیتی یا چهار ظرفیتی HPV در برابر ایجاد ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم ناشی از انواع HPV موجود در واکسن، محافظت ایجاد می‌کنند. شواهد مربوط به دریافت واکسن نه ظرفیتی، مربوط به تاثیرات تزریق واکسن چهار ظرفیتی در مردان، و در مورد تاثیرات دریافت واکسن HPV در افراد مبتلا به عفونت HIV، هنوز به‌طور کامل و دقیق بررسی نشده‌اند. میزان دریافت واکسن HPV در بسیاری از کشورها پائین است. برنامه‌های ساده‌تر تزریق واکسن، یا تجویز آن برای دختران و پسران، می‌توانند تعداد افراد واکسینه شده را افزایش دهند.
به دلایل مختلفی، کارآزمایی‌های واکسن HPV همیشه برای جمع‌آوری اطلاعات مربوط به داده‌های پیش‌سرطانی و سرطان طراحی نشده‌اند. اولا، واکسن HPV به‌طور معمول پیش از آغاز فعالیت جنسی دختران تزریق می‌شود، و برداشتن نمونه از دهانه رحم دخترانی که رابطه جنسی نداشته‌اند، اخلاقی نیست. ثانیا، ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان مربوط به HPV نادر بوده و تا سال‌ها پس از بروز عفونت HPV، پیشرفت نمی‌کنند. ثالثا، به شرکت‌کنندگان در یک کارآزمایی در صورتی درمان پیشنهاد خواهد شد که ضایعات پیش‌سرطانی پیشرفت کنند، بنابراین پیشرفت به سمت سرطان دهانه رحم حتی نادرتر خواهد بود، حتی بدون انجام واکسیناسیون. یک کمیته بین‌المللی از کارشناسان معتقد است که، در برخی شرایط، سطوح آنتی‌بادی (یعنی نشان دادن پاسخ قوی سیستم ایمنی بدن)، می‌تواند برای نشان دادن محافظت در برابر سرطان دهانه رحم و مقعد استفاده شود. سطوح آنتی‌بادی پس از انجام واکسیناسیون در یک کارآزمایی نباید کمتر از افرادی باشد که در دیگر مطالعات انجام شده روی بزرگسالان نشان داده‌اند واکسن در برابر بیماری شدید دهانه رحم یا مقعدی مرتبط با HPV محافظت ایجاد می‌کند.
سوال(های) مطالعه مروری
برنامه‌های مختلف تزریق واکسن HPV (یعنی تعداد و زمانبندی تزریق دوزها) و واکسن‌های مختلف HPV در زنان و مردان تا چه حد اثربخش یا مضر هستند؟
نتایج اصلی
این نتایج بر اساس شواهد پژوهشی تا 27 سپتامبر 2018 بنا شدند. تعداد 20 مطالعه را شامل 31,940 فرد آنالیز کردیم.
مطالعات به مقایسه دریافت دو دوز از واکسن HPV با سه دوز از آن، یا مقایسه فاصله زمانی بین دوزها، با تمرکز بر پاسخ‌های سیستم ایمنی بدن به جای پیامدهای بروز عفونت یا بیماری پرداختند. دریافت دو دوز از واکسن HPV منجر به بروز پاسخ‌های مشابه با سه دوز از آن در سیستم ایمنی شده، و فاصله طولانی‌تر (تا 12 ماه) بین دوزها باعث ایجاد پاسخ قوی‌تر سیستم ایمنی بدن نسبت به یک فاصله کوتاه‌تر می‌شود. برای تعیین اینکه بین برنامه‌های واکسن تفاوتی از نظر عوارض جانبی جدی و مرگ‌ومیر وجود دارد یا خیر، شواهد کافی به دست نیامد.
در مردان 16 تا 26 سال، یک مطالعه شواهدی را با قطعیت متوسط نشان داد که واکسن چهار ظرفیتی HPV در مقایسه با درمان ساختگی (کنترل)، حفاظت بهتری را در برابر بروز ضایعات خارجی ژنیتال و زگیل تناسلی ایجاد می‌کند. در زنان 16 تا 26 سال، یک مطالعه نشان داد که واکسن‌های نه ظرفیتی و چهار ظرفیتی سطوح محافظتی مشابهی را در برابر بروز ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان سرویکس، واژن، و وولو (شواهد با قطعیت بالا) فراهم می‌کنند.
شواهدی به دست آمد که واکسن چهار ظرفیتی منجر به بروز عوارض جانبی موضعی (مانند درد، تورم، و قرمزی در محل تزریق) بیشتری نسبت به درمان کنترل در مردان شده و واکسن نه ظرفیتی عوارض جانبی موضعی بیشتری را نسبت به واکسن چهار ظرفیتی در مردان و زنان ایجاد کرد. قطعیت شواهد در مورد بروز عوارض جانبی جدی و مرگ‌ومیر ناشی از مطالعات مقایسه کننده انواع مختلف واکسن HPV یا برنامه‌های دوز، در سطح پائین یا بسیار پائین بود.
در افراد مبتلا به HIV، واکسن HPV منجر به سطوح قابل قبولی از پاسخ سیستم ایمنی بدن می‌شود، اما شواهد در مورد تاثیرات آنها بر عفونت پایدار HPV یا پیامدهای بیماری مرتبط با HPV و آسیب‌های ناشی از آن محدود است.
قطعیت شواهد
مسائل عمده‌ای در کیفیت روش‌شناسی (methodology) مطالعات برای اندازه‌گیری عفونت و پیامدهای بیماری، یا برای پاسخ‌های سیستم ایمنی بدن شناسایی نشد. اطمینان ما به شواهد در مورد آسیب‌های جدی و مرگ‌ومیر در تمام مطالعات مقایسه کننده واکسن‌های مختلف HPV و برنامه‌های واکسن پائین است، که باز می‌گردد به فراوانی پائین آنها، غیرمستقیم بودن شواهد، یا هر دو. شواهد رتبه‌بندی شده به عنوان قطعیت بالا، بدان معنی است که مطمئن هستیم تحقیقات بیشتر بعید است یافته‌های ما را تغییر دهند. شواهدی با قطعیت متوسط به این معنی است که این احتمال وجود دارد تحقیقات بیشتر تاثیر مهمی بر یافته‌های ما بر جای بگذارند، در حالی که شواهد با قطعیت پائین بدان معنی است که سطح اطمینان ما محدود بوده و تحقیقات بیشتر ممکن است تاثیر مهمی بر یافته‌های ما داشته باشند. شواهد با قطعیت بسیار پائین به این معنی است که در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم.
نتیجه‌گیری
برنامه تزریق دو دوز از واکسن HPV در زنان جوان منجر به پاسخ‌هایی در سیستم ایمنی بدن می‌شود که با یک برنامه تزریق سه دوز قابل مقایسه است. در مردان، به نظر می‌رسد واکسن چهار ظرفیتی HPV در پیشگیری از بروز ضایعات خارجی ژنیتال و زگیل تناسلی موثر باشد. واکسن‌های چهار ظرفیتی و نه ظرفیتی HPV در زنان جوان منجر به ایجاد سطوح مشابهی از محافظت در برابر بروز ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان گردن رحم، واژن و وولو می‌شوند. شواهد در مورد اثربخشی و آسیب‌های مداخله در افراد مبتلا به HIV محدود است. برای ادامه نظارت بر بی‌خطری (safety) تجویز این واکسن‌ها، تعیین اینکه واکسن دو دوزی تا چه مدت می‌تواند محافظت در برابر بیماری‌های مرتبط با HPV فراهم کند، تاثیر تزریق واکسن در برابر بروز سرطان مرتبط با HPV، و اینکه یک برنامه ایمیونیزاسیون دو دوزی پوشش واکسن را افزایش می‌دهد یا خیر، انجام مطالعات طولانی‌مدت بیشتری در سطح جمعیت مورد نیاز هستند.
ایمنی‌زایی برنامه‌های تزریق دو دوز و سه دوز از واکسن HPV که با استفاده از پاسخ‌های آنتی‌بادی در زنان جوان اندازه‌گیری شدند، قابل مقایسه است. واکسن چهار ظرفیتی، در مقایسه با گروه کنترل، احتمالا باعث کاهش ضایعات ناحیه تناسلی خارجی و زگیل‌های آنوژنیتال در مردان می‌شود. واکسن‌های نه و چهار ظرفیتی، محافظت مشابهی را در برابر بروز پیامد ترکیبی ضایعات پیش‌سرطانی یا سرطان دهانه رحم، واژن و وولو ارائه می‌دهند. در افراد مبتلا به HIV، هم واکسن‌های دو ظرفیتی و هم چهار ظرفیتی HPV پاسخ‌های آنتی‌بادی بالایی را ایجاد می‌کنند. به دلیل تعداد کم حوادث، غیرمستقیم بودن شواهد، یا هر دو، قطعیت مجموعه شواهد برای تمام مقایسه‌ها بین برنامه‌های جایگزین واکسن HPV، در مورد عوارض جانبی جدی که در طول دوره مطالعه گزارش شدند، پائین یا بسیار پائین بود. انجام نظارت پس از بازاریابی واکسن برای ادامه پایش آسیب‌هایی که ممکن است مرتبط با واکسن‌های HPV در جمعیت رخ دهند، مورد نیاز است و این شواهد در به‌روز‌رسانی‌های آینده این مرور گنجانده خواهند شد. برای تعیین اثربخشی برنامه‌های کاهش دوز در برابر نقطه پایانی (endpoint) بروز سرطان ناشی از HPV، و اینکه اتخاذ این برنامه باعث بهبود در نرخ پوشش واکسن می‌شود یا خیر، انجام مطالعات مشاهده‌ای طولانی‌مدت مورد نیاز هستند.
میزان دریافت واکسن پاپیلوماویروس انسانی (human papillomavirus; HPV) در بسیاری از کشورها پائین است، اگرچه واکسن‌های دو ظرفیتی (bivalent) و چهار ظرفیتی (quadrivalent) HPV که به صورت یک برنامه سه دوزی تزریق می‌شوند، در پیشگیری از بروز ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم در زنان موثر هستند. برنامه‌های ساده‌تر واکسیناسیون، مانند مواردی با دوزهای کمتر، هم‌چنین برنامه‌هایی که ممکن است شامل مردان هم شوند، ممکن است موانع انجام واکسیناسیون را کاهش دهند.
بررسی اثربخشی، ایمنی‌زایی، و عوارض برنامه‌های مختلف دوزبندی و انواع مختلف واکسن‌های HPV در زنان و مردان.
جست‌وجوهای الکترونیکی را در 27 سپتامبر 2018 در Ovid MEDLINE، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (در کتابخانه کاکرین)، و Ovid Embase انجام دادیم. هم‌چنین به جست‌وجو در پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و ClinicalTrials.gov (هر دو در 27 سپتامبر 2018)، وب‌سایت‌های تولید کنندگان واکسن، و فهرست منابع از ایندکس مطالعات HPV و دیگر مرورهای سیستماتیک مرتبط پرداختیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را با هیچ محدودیت زبانی وارد کردیم. مطالعاتی را در نظر گرفتیم که مردان یا زنان HIV-منفی را در محدوده سنی 9 تا 26 سال، یا مردان یا زنان HIV-مثبت را در هر سنی وارد کردند.
از روش‌های توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. از اصطلاح «کنترل» برای اشاره به محصولات مقایسه کننده حاوی یک واکسن کمکی یا فعال و از اصطلاح «دارونما (placebo)» برای اشاره به محصولاتی که حاوی هیچ واکسن کمکی یا فعال نبودند، استفاده کردیم. اغلب پیامدهای اولیه در این مرور، پیامدهای بالینی بودند. با این حال، برای مقایسه‌هایی که برنامه‌های تزریق دوز را مقایسه کردند، RCTs وارد شده به گونه‌ای طراحی شده بودند که به جای پیامدهای بالینی، پاسخ‌های آنتی‌بادی (یعنی ایمنی‌زایی) را به عنوان پیامد اولیه در نظر گرفتند، زیرا جمع‌آوری نمونه‌های سرویکس از دختران زیر 16 سال غیراخلاقی است. پیامدهای ایمنی‌زایی (یعنی میانگین هندسی میانگین تیترهای آنتی‌بادی) را با نسبت‌های میانگین‌ها، پیامدهای بالینی (به عنوان مثال سرطان و نئوپلازی داخل اپیتلیالی) را با خطر نسبی (RR) یا نسبت نرخ (rate ratio) آنالیز کرده و، برای عوارض جانبی جدی و مرگ‌ومیر، نسبت شانس را محاسبه کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) رتبه‌بندی کردیم.
تعداد 20 RCT را با 31,940 شرکت‌کننده وارد کردیم. طول دوره پیگیری در مطالعات وارد شده، هفت ماه تا پنج سال بود.
تزریق دو دوز در مقابل سه دوز از واکسن HPV در زنان 9 تا 15 سال
پس از پنج سال پیگیری، پاسخ‌های آنتی‌بادی پس از برنامه‌های تزریق دو دوز و سه دوز از واکسن HPV مشابه بودند (4 RCT، شواهد با قطعیت متوسط تا بالا). هیچ RCTای داده‌های پیامد بالینی را جمع‌آوری نکرد. شواهد در مورد عوارض جانبی جدی در مطالعات مقایسه کننده برنامه‌های دوزبندی، به دلیل عدم دقت و غیرمستقیم بودن، قطعیت بسیار پائینی داشتند (سه دوز: 35/1159؛ دو دوز: 36/1158؛ 4 RCT). وقوع یک مورد مرگ‌ومیر در گروه سه دوز (1/898) و هیچ موردی از آن در گروه دو دوز (0/899) (شواهد با قطعیت پائین) گزارش شد.
فاصله زمانی بین تزریق دوزهای واکسن HPV در زنان و مردان 9 تا 14 سال
تا سه سال پیگیری، پاسخ‌های آنتی‌بادی با فاصله طولانی‌تر (6 یا 12 ماه) بین دو دوز اول واکسن HPV نسبت به فاصله زمانی کوتاه‌تر (2 یا 6 ماه) (4 RCTs، شواهد با قطعیت متوسط تا بالا)، قوی‌تر بود. هیچ RCTای داده‌های پیامدهای بالینی را جمع‌آوری نکرد. شواهد در مورد عوارض جانبی جدی در مطالعات مقایسه کننده فاصله‌های زمانی، به دلیل عدم دقت و غیرمستقیم بودن، قطعیت بسیار پائینی داشت. وقوع هیچ موردی از مرگ‌ومیر در هیچ یک از مطالعات گزارش نشد (0/1898، 3 RCT، شواهد با قطعیت پائین).
واکسیناسیون HPV در مردان 10 تا 26 سال
در یک RCT شواهدی با قطعیت متوسط وجود داشت که واکسن چهار ظرفیتی HPV در مقایسه با کنترل، بروز ضایعات ژنیتالیای خارجی (کنترل: 36 مورد در هر 3081 فرد-سال؛ واکسن چهار ظرفیتی: 6 مورد در هر 3173 فرد-سال؛ نسبت نرخ (rate ratio): 0.16؛ 95% CI؛ 0.07 تا 0.38؛ 6254 فرد-سال) و زگیل‌های آنوژنیتال (کنترل: 28 مورد در هر 2814 فرد-سال؛ واکسن چهار ظرفیتی: 3 مورد در هر 2831 فرد-سال؛ نسبت نرخ: 0.11؛ 95% CI؛ 0.03 تا 0.38؛ 5645 فرد-سال) را کاهش می‌دهد. واکسن چهار ظرفیتی در مقایسه با کنترل منجر به بروز عوارض جانبی بیشتری در محل تزریق، مانند درد یا قرمزی شد (537 مورد در برابر 601 مورد در هر 1000 نفر؛ خطر نسبی (RR): 1.12؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.18، 3895 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). با توجه به عدم دقت و غیرمستقیم بودن نتایج، شواهدی با قطعیت بسیار پائین از دو RCT در مورد عوارض جانبی جدی با واکسن چهار ظرفیتی (کنترل: 12/2588؛ چهار ظرفیتی: 8/2574) و در مورد مرگ‌ومیرهای ناشی از این نوع واکسن (کنترل: 11/2591؛ چهار ظرفیتی: 3/2582)، به دست آمد.
واکسن نه ظرفیتی در برابر واکسن چهار ظرفیتی در زنان و مردان 9 تا 26 سال
سه RCT وارد شدند؛ یکی در زنان 9 تا 15 سال (n = 600)، دیگری در زنان 16 تا 26 سال (n = 14,215)، و یک مورد در مردان 16 تا 26 سال (n = 500). RCT انجام شده در زنان 16 تا 26 سال پیامدهای بالینی را گزارش کرد. تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بروز پیامد ترکیبی نئوپلازی اپیتلیال سرویکال با درجه بالا، آدنوکارسینومای درجا، یا سرطان دهانه رحم بین واکسن‌های HPV (چهار ظرفیتی: 325/6882، نه ظرفیتی (nonavalent): 326/6871؛ OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.16؛ 13,753 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) گزارش شد. دو RCT دیگر اطلاعات مربوط به پیامدهای بالینی را جمع‌آوری نکردند. بروز عوارض جانبی موضعی با واکسن نه ظرفیتی (905 مورد در هر 1000 نفر) در مقایسه با واکسن چهار ظرفیتی (846 مورد در هر 1000 نفر) اندکی بیشتر گزارش شد (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.08؛ 3 RCT؛ 15863 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا). شواهد مقایسه‌ای در مورد عوارض جانبی جدی در سه RCT (نه ظرفیتی: 243/8234؛ چهار ظرفیتی: 192/7629؛ OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.14 تا 2.61)، با توجه به عدم دقت و غیرمستقیم بودن آنها، قطعیت پائینی داشت.
واکسیناسیون HPV برای افراد مبتلا به HIV
هفت RCT در مورد تزریق واکسن‌های HPV در افراد مبتلا به HIV، با دو کارآزمایی کوچک که داده‌ها را در مورد پیامدهای بالینی جمع‌آوری کردند، به ارائه گزارش پرداختند. پاسخ‌های آنتی‌بادی پس از واکسیناسیون با واکسن HPV دو ظرفیتی یا چهار ظرفیتی بالاتر از کنترل بوده، و این پاسخ‌ها توانستند تا 24 ماه در کودکان مبتلا به HIV حفظ شوند (شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد پیامدها و آسیب‌های بالینی برای واکسن‌های HPV در افراد مبتلا به HIV، به علت عدم دقت و غیرمستقیم بودن آنها، بسیار نامشخص است (شواهد با قطعیت پائین تا بسیار پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.