پاپیلوماویروس‌های انسانی (HPV) گروهی از ویروس‌ها هستند که پوست و غشاهای مخاطی را آلوده می‌کنند. برخی از انواع HPV به صورت جنسی منتقل می‌شوند و در افراد جوان رایج هستند. اکثر عفونت‌ها توسط سیستم ایمنی بدن پاک می‌شوند، اما برخی از افراد دچار عفونت مداوم با انواع خاصی از HPV می‌شوند که منجر به ناهنجاری‌هایی در سلول‌های آلوده خواهند شد. این تغییرات «پیش‌سرطانی (precancerous)» نامیده می‌شوند، چرا که آنها می‌توانند به طرف سرطان دهانه رحم، مهبل (واژن)، وولو، کانال مقعدی، آلت تناسلی مرد، و سر و گردن پیشرفت کنند. عفونت با دیگر انواع HPV باعث ایجاد زگیل در ناحیه تناسلی یا اطراف مقعد می‌شود.
هدف واکسیناسیون پیشگیری از عفونت‌های آینده HPV است. سه نوع واکسن HPV در حال استفاده هستند - یک نوع دو ظرفیتی (در برابر دو نوع HPV محافظت ایجاد می‌کند)، یک نوع چهار ظرفیتی (quadrivalent) (محافظت در برابر چهار نوع HPV) و یک نوع 9 ظرفیتی (nonavalent) (محافظت در برابر 9 نوع HPV). در زنان، سه دوز از واکسن‌های دو ظرفیتی یا چهار ظرفیتی HPV در برابر ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم ناشی از انواع HPV موجود در واکسن، محافظت ایجاد می‌کنند. شواهد مربوط به واکسن 9 ظرفیتی، مربوط به اثرات واکسن 4 ظرفیتی در مردان، و در مورد اثرات واکسن HPV در افراد مبتلا به عفونت HIV، هنوز به‌طور کامل بررسی نشده‌اند. دریافت واکسن HPV در بسیاری از کشورها پائین است. برنامه‌های ساده‌تر واکسن، یا دادن واکسن به دختران و پسران، می‌توانند تعداد افراد واکسینه شده را افزایش دهند.
به دلایل مختلفی، کارآزمایی‌های واکسن HPV همیشه برای جمع‌آوری اطلاعات مربوط به داده‌های پیش‌سرطانی و سرطان طراحی نشده‌اند. اولا، واکسن HPV به‌طور معمول قبل از آغاز فعالیت جنسی دختران داده می‌شود، و برداشتن نمونه از دهانه رحم دخترانی که رابطه جنسی نداشته‌اند، اخلاقی نیست. ثانیا، ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان مربوط به HPV نادر هستند و تا سال‌ها پس از بروز عفونت HPV، پیشرفت نمی‌کنند. ثالثا، به شرکت‌کنندگان در یک کارآزمایی در صورتی درمان پیشنهاد خواهد شد که ضایعات پیش‌سرطانی پیشرفت کنند، بنابراین پیشرفت به سمت سرطان دهانه رحم حتی نادرتر خواهد بود، حتی بدون واکسیناسیون. یک کمیته بین‌المللی از کارشناسان می‌گوید که، در برخی شرایط، سطوح آنتی‌بادی (مثلا، نشان دادن پاسخ قوی سیستم ایمنی بدن)، می‌تواند برای نشان دادن محافظت در برابر سرطان دهانه رحم و مقعد استفاده شود. سطوح آنتی‌بادی پس از واکسیناسیون در یک کارآزمایی نباید پایین‌تر از کسانی در مطالعات دیگر روی بزرگسالانی باشد که در آنها واکسن در برابر بیماری شدید دهانه رحم یا مقعد مرتبط با HPV شدید محافظت نشان داده است.
سوال(های) مطالعه مروری
برنامه‌های مختلف واکسن HPV (مثلا تعداد و زمانبندی دوزها) و واکسن‌های مختلف HPV در زنان و مردان تا چه حد اثربخش یا مضر هستند؟
نتایج اصلی
این نتایج بر اساس شواهد پژوهش تا 27 سپتامبر 2018 بنا شده‌اند. ما 20 مطالعه را شامل 31940 فرد آنالیز کردیم.
مطالعات به مقایسه دو دوز با 3 دوز از واکسن HPV، یا فاصله زمانی بین دوزها، با تمرکز بر پاسخ‌های سیستم ایمنی بدن به جای پیامدهای عفونت یا بیماری پرداخته بودند. دو دوز از واکسن HPV منجر به پاسخ‌های مشابه با 3 دوز در سیستم ایمنی شده، و فاصله طولانی‌تر (تا 12 ماه) بین دوزها باعث ایجاد پاسخ قوی‌تر سیستم ایمنی بدن نسبت به یک فاصله کوتاه‌تر می‌شود. شواهد کافی برای تعیین تفاوت بین برنامه‌های واکسن برای عوارض جانبی جدی و مرگ وجود ندارد.
در مردان 16 تا 26 سال، یک مطالعه شواهدی را با قطعیت متوسط نشان داد که واکسن 4 ظرفیتی HPV در مقایسه با درمان ساختگی (کنترل)، حفاظت بهتری را در برابر ضایعات خارجی ژنیتال و زگیل تناسلی ایجاد می‌کند. در زنان 16 تا 26 سال، یک مطالعه نشان داد که واکسن‌های 9 و 4 ظرفیتی سطوح محافظتی مشابهی را در برابر ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان سرویکس، واژن، و وولو و (شواهد با قطعیت بالا) فراهم می‌کنند.
شواهدی وجود داشت که واکسن 4 ظرفیتی منجر به عوارض جانبی موضعی (مانند درد، تورم و قرمزی در محل تزریق) بیشتری نسبت به درمان کنترل در مردان شده و واکسن 9 ظرفیتی منجر به عوارض جانبی موضعی بیشتری نسبت به واکسن 4 ظرفیتی در مردان و زنان شد. قطعیت شواهد در مورد عوارض جانبی جدی و مرگ‌ومیر ناشی از مطالعات مقایسه کننده انواع مختلف واکسن HPV یا برنامه دوز، پائین یا بسیار پائین بود.
در افراد مبتلا به HIV، واکسن HPV منجر به سطوح قابل قبولی از پاسخ سیستم ایمنی بدن می‌شود، اما شواهد در مورد اثرات آنها بر عفونت پایدار HPV یا پیامدهای بیماری مربوط به HPV و آسیب‌ها محدود هستند.
قطعیت شواهد
مسائل عمده‌ای در کیفیت روش‌شناسی مطالعات برای اندازه‌گیری عفونت و پیامدهای بیماری، یا برای پاسخ‌های سیستم ایمنی بدن شناسایی نشد. اطمینان ما به شواهد در مورد آسیب‌های جدی و مرگ‌ومیر در تمام مطالعات مقایسه کننده واکسن‌های مختلف HPV و برنامه واکسن پائین است، که به دلیل فراوانی پایین آنها، یا به دلیل شواهد غیرمستقیم، یا هر دو آنها است. شواهد رتبه‌بندی شده به عنوان قطعیت بالا بدان معنی است که ما مطمئن هستیم تحقیقات بیشتر بعید است یافته‌های ما را تغییر دهند. شواهد با قطعیت متوسط به این معنی است که این احتمال وجود دارد که تحقیقات بیشتر ممکن است تاثیر مهمی در یافته‌های ما داشته باشند، در حالی که شواهد با قطعیت پائین بدان معنی است که اطمینان ما محدود بوده و تحقیقات بیشتر ممکن است تاثیر مهمی بر یافته‌های ما داشته باشند. شواهد با قطعیت بسیار پائین به این معنی است که ما در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم.
نتیجه‌گیری
برنامه دو دوز از واکسن HPV در زنان جوان منجر به پاسخ‌هایی در سیستم ایمنی بدن می‌شود که با یک برنامه سه دوز قابل مقایسه است. در مردان، واکسن 4 ظرفیتی HPV به نظر می‌رسد در پیشگیری از ضایعات خارجی ژنیتال و زگیل تناسلی موثر باشد. واکسن‌های 4 و 9 ظرفیتی HPV در زنان جوان منجر به سطوح مشابهی از محافظت در برابر ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان گردن رحم، واژن و وولو می‌شوند. شواهد در مورد اثربخشی و آسیب‌ها در افراد مبتلا به HIV محدود است. انجام مطالعات بلندمدت بیشتری در سطح جمعیت برای ادامه نظارت بر ایمنی این واکسن‌ها، تعیین اینکه واکسن دو دوزی تا چه مدت می‌تواند محافظت در برابر بیماری‌های مربوط به HPV فراهم کند، تاثیر در برابر سرطان مربوط به HPV، و اینکه آیا یک برنامه ایمیونیزاسیون دو دوزی پوشش واکسن را افزایش می‌دهد یا خیر، مورد نیاز هستند.
ایمنی‌زایی برنامه‌های دو دوز و سه دوز از واکسن HPV که با استفاده از پاسخ‌های آنتی‌بادی در زنان جوان اندازه‌گیری شدند، قابل مقایسه است. واکسن 4 ظرفیتی، در مقایسه با گروه کنترل، احتمالا باعث کاهش ضایعات ناحیه تناسلی خارجی و زگیل‌های آنوژنیتال در مردان می‌شود. واکسن‌های 9 و 4 ظرفیتی، محافظت مشابهی را در برابر پیامد ترکیبی از ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان دهانه رحم، واژن و ولوو ارائه می‌دهند. در افرادی که با HIV زندگی می‌کنند، هم واکسن‌های دو ظرفیتی و هم 4 ظرفیتی HPV پاسخ‌های آنتی‌بادی بالایی را نشان می‌دهند. برای تمام مقایسه‌ها بین برنامه‌های جایگزین واکسن HPV، قطعیت بدنه شواهد در مورد عوارض جانبی جدی که در طول دوره مطالعه گزارش شدند، پائین یا بسیار پائین بودند، به دلیل تعداد کم حوادث، غیرمستقیم بودن آنها، یا هر دو. نظارت پس از بازاریابی واکسن برای ادامه پایش آسیب‌هایی که ممکن است مرتبط با واکسن‌های HPV در جمعیت رخ دهند، مورد نیاز است و این شواهد در به‌روز‌رسانی‌های آینده این مرور گنجانده خواهند شد. انجام مطالعات مشاهده‌ای طولانی‌مدت برای تعیین اثربخشی برنامه‌های کاهش دوز در برابر نقطه انتهایی سرطان ناشی از HPV، و اینکه اتخاذ این برنامه باعث بهبود در نرخ پوشش واکسن می‌شود یا خیر، مورد نیاز هستند.
میزان دریافت واکسن پاپیلوماویروس انسانی (HPV) در بسیاری از کشورها پائین است، اگرچه واکسن‌های دو ظرفیتی و 4 ظرفیتی HPV که به صورت یک برنامه سه دوزی داده می‌شوند، در پیشگیری از ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم در زنان موثر هستند. برنامه‌های ساده‌تر واکسناسیون، مانند مواردی با دوزهای کمتر، همچنین برنامه‌هایی که ممکن است شامل مردان هم شوند، ممکن است موانع واکسیناسیون را کاهش دهند.
بررسی اثربخشی، ایمنی‌زایی و مضرات برنامه‌های مختلف دوز و انواع مختلف واکسن‌های HPV در زنان و مردان.
ما جست‌وجوهای الکترونیکی را در 27 سپتامبر 2018 در Ovid MEDLINE، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL) (در کتابخانه کاکرین) و Ovid Embase انجام دادیم. ما همچنین پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و ClinicalTrials.gov (هر دو 27 سپتامبر 2018)، وب‌سایت‌های تولید کننده واکسن، و فهرست منابع را از ایندکس مطالعات HPV و دیگر مرورهای سیستماتیک مربوطه جست‌وجو کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را با هیچ محدودیت زبانی وارد کردیم. ما مطالعاتی را در نظر گرفتیم که مردان یا زنان 9 تا 26 سال HIV منفی یا مردان یا زنان HIV مثبت در هر سنی را وارد کرده بودند.
ما از روش‌های توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. ما از اصطلاح «کنترل» برای اشاره به محصولات مقایسه کننده حاوی یک واکسن کمکی یا فعال و «دارونما (placebo)» برای اشاره به محصولاتی که حاوی هیچ واکسن کمکی یا فعال نبودند، استفاده کردیم. اغلب پیامدهای اولیه در این مرور پیامدهای بالینی بودند. با این حال، برای مقایسه‌هایی که برنامه‌های دوز را مقایسه کرده بودند، RCTs وارد شده به گونه‌ای طراحی شده بودند که به جای پیامدهای بالینی، پاسخ‌های آنتی‌بادی (مثلا، ایمنی‌زایی) به عنوان پیامد اولیه در نظر گرفته شوند، زیرا جمع‌آوری نمونه‌های سرویکس از دختران زیر 16 سال غیراخلاقی است. ما پیامدهای ایمنی‌زایی (به عنوان مثال میانگین هندسی میانگین تیترها) را با نسبت‌های میانگین‌ها، پیامدهای بالینی (به عنوان مثال سرطان و نئوپلازی داخل اپیتلیالی) را با خطر نسبی یا نسبت نرخ آنالیز کردیم و، برای رویدادهای جانبی جدی و مرگ‌ومیر، نسبت شانس را محاسبه کردیم. ما قطعیت شواهد را با استفاده از GRADE رتبه‌بندی کردیم.
ما 20 RCT را با 31,940 شرکت‌کننده وارد کردیم. طول دوره پیگیری در مطالعات وارد شده هفت ماه تا پنج سال بود.
دو دوز در مقابل سه دوز واکسن HPV در زنان 9 تا 15 سال
پاسخ‌های آنتی‌بادی پس از برنامه‌های دو دوز و سه دوز از واکسن HPV پس از پنج سال پیگیری مشابه بودند (4 RCT، شواهد با قطعیت متوسط تا بالا). هیچ RCTای داده‌های پیامد بالینی را جمع‌آوری نکردند. شواهد در مورد عوارض جانبی جدی در مطالعات مقایسه کننده برنامه‌های دوز، به دلیل عدم دقت و غیرمستقیم بودن، قطعیت بسیار پائینی داشتند (سه دوز: 35/1159؛ دو دوز: 36/1158؛ 4 RCT). یک مورد مرگ در گروه سه دوز (1/898) و هیچ موردی در گروه دو دوز (0/899) (شواهد با قطعیت پائین) گزارش شد.
فاصله زمانی بین دوزهای واکسن HPV در زنان و مردان 9 تا 14 سال
پاسخ‌های آنتی‌بادی با فاصله طولانی‌تر (6 یا 12 ماه) بین دو دوز اول واکسن HPV نسبت به فاصله زمانی کوتاه‌تر (2 یا 6 ماه) تا سه سال پیگیری (4 RCTs، شواهد با قطعیت متوسط تا بالا)، قوی‌تر بود. هیچ RCTای داده‌های پیامدهای بالینی را جمع‌آوری نکردند. شواهد در مورد عوارض جانبی جدی در مطالعات مقایسه کننده فاصله‌های زمانی، به دلیل عدم دقت و غیرمستقیم بودن، قطعیت بسیار پائینی داشتند. هیچ موردی از مرگ‌ومیر در هیچ یک از مطالعات گزارش نشد (0/1898، 3 RCT، شواهد با قطعیت پائین).
واکسیناسیون HPV در مردان 10 تا 26 سال
در یک RCT شواهدی با قطعیت متوسط وجود داشت که واکسن 4 ظرفیتی HPV در مقایسه با کنترل، بروز ضایعات ژنیتالیای خارجی (کنترل: 36 مورد در هر 3081 فرد-سال؛ واکسن 4 ظرفیتی: 6 مورد در هر 3173 فرد-سال؛ نسبت نرخ: 0.16؛ 95% CI؛ 0.07 تا 0.38؛ 6254 فرد-سال) و زگیل‌های آنوژنیتال (کنترل: 28 مورد در هر 2814 فرد-سال؛ واکسن 4 ظرفیتی: 3 مورد در هر 2831 فرد-سال؛ نسبت نرخ: 0.11؛ 95% CI؛ 0.03 تا 0.38؛ 5645 فرد-سال) را کاهش می‌دهد. واکسن 4 ظرفیتی در مقایسه با کنترل منجر به عوارض جانبی بیشتری در محل تزریق، مانند درد یا قرمزی می‌شود (537 مورد در برابر 601 مورد در هر 1000 نفر؛ خطر نسبی (RR): 1.06؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.18، 3895 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). شواهدی با قطعیت بسیار پائین از دو RCT در مورد عوارض جانبی جدی با واکسن 4 ظرفیتی (کنترل: 12/2588؛ 3 ظرفیتی: 8/2574) و در مورد مرگ‌ومیرها (کنترل: 11/2591؛ 4 ظرفیتی: 3/2582)، با توجه به عدم دقت و غیرمستقیم بودن آنها، وجود داشت.
واکسن 9 ظرفیتی در برابر واکسن 4 ظرفیتی در زنان و مردان 9 تا 26 سال
سه RCT وارد شدند؛ یکی در زنان 9 تا 15 سال (n = 600)، یکی در زنان 16 تا 26 سال (n = 14,215)، و یکی در مردان 16 تا 26 سال (n = 500). RCT در زنان 16 تا 26 سال پیامدهای بالینی را گزارش کردند. تفاوت اندک یا هیچ تفاوتی در بروز پیامد ترکیبی نئوپلازی با درجه بالا در اپیتلیال سرویکال، آدنوکارسینومای درجا، یا سرطان دهانه رحم بین واکسن‌های HPV (4 ظرفیتی: 325/6882، 9 ظرفیتی: 326/6871؛ OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.16؛ 13,753 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) گزارش شد. دو RCT دیگر اطلاعات مربوط به پیامدهای بالینی را جمع‌آوری نکردند. عوارض جانبی موضعی با واکسن 9 ظرفیتی (905 در هر 1000 نفر) در مقایسه با واکسن 4 ظرفیتی (846 در هر 1000 نفر) اندکی بیشتر گزارش شد (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.08؛ 3 RCT؛ 15863 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا). شواهد تطبیقی در مورد عوارض جانبی جدی در سه RCT (9 ظرفیتی: 243/8234؛ 4 ظرفیتی: 192/7629؛ OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.14 تا 2.61)، با توجه به عدم دقت و غیرمستقیم بودن، قطعیت پائینی داشتند.
واکسیناسیون HPV برای افرادی که با HIV زندگی می‌کنند
هفت RCT در مورد واکسن‌های HPV در افراد مبتلا به HIV، با دو کارآزمایی کوچک که داده‌ها را در مورد پیامدهای بالینی جمع‌آوری کردند، گزارش ارائه کردند. پاسخ‌های آنتی‌بادی پس از واکسیناسیون با واکسن HPV دو ظرفیتی یا 4 ظرفیتی بالاتر از کنترل بودند و این پاسخ‌ها توانستند تا 24 ماه در کودکان مبتلا به HIV حفظ شوند (شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد پیامدها و آسیب‌های بالینی برای واکسن‌های HPV در افراد مبتلا به HIV، به علت عدم دقت و غیرمستقیم بودن، بسیار نامشخص هستند (شواهد با قطعیت پائین تا بسیار پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.