زمان‌بندی و دوزهای مختلف مصرف کورتیکواستروئیدها در پیشگیری از بروز آسیب ریه

سوال مطالعه مروری

بهترین زمان‌بندی و دوز کورتیکواستروئیدها (دسته‌ای از داروها که التهاب را سرکوب می‌کنند) برای پیشگیری از بروز آسیب ریه در نوزادانی که خیلی زود به دنیا می‌آیند، چه هستند؟

پیشینه

نوزادانی که خیلی زود به دنیا می‌آیند در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به آسیب ریه قرار دارند. در اصطلاح پزشکی، به این وضعیت، بیماری مزمن ریه (CLD) یا دیسپلازی برونکوپولمونری (BPD) می‌گویند. التهاب ریه‌ها یکی از دلایل بروز این مشکلات ریوی است، و به همین دلیل مطالعات تاثیر داروهای ضد التهابی را به نام کورتیکواستروئیدها بررسی کرده‌اند. این مطالعات نشان دادند که درمان با کورتیکواستروئید، خطر ابتلا به BPD را کاهش می‌دهد، اما در عین حال با بروز عوارض جانبی جدی برای رشد و تکامل بعدی نوزاد همراه است. برای کاهش این عوارض، پزشکان به دنبال دوره‌های جایگزین این داروها بوده‌اند، مانند به تعویق انداختن شروع درمان با کورتیکواستروئید به دوره‌های بعدی زندگی، کاهش دوز کلی دارو، تجویز داروها فقط برای چند روز و سپس توقف آن برای مدتی به جای مصرف هر روز آن، یا تصمیم‌گیری در مورد دوز کلی یا طول دوره دارو بسته به وضعیت کودک به جای استفاده از دوز استاندارد برای همه نوزادان.

ما چه کاری را انجام دادیم؟

بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی را جست‌وجو کرده و 16 مطالعه را یافتیم که دو یا چند دوره مختلف کورتیکواستروئید را در نوزادان نارس بررسی ‌کردند. دوره‌های مورد بررسی از نظر دوز کل دارویی که تجویز شد، زمان شروع دارو، و طول دوره و برنامه درمان متفاوت بودند.

نتایج اصلی

تعداد 16 مطالعه را شناسایی کردیم که زمان‌بندی متفاوت آغاز درمان و دوزبندی درمان کورتیکواستروئید را بررسی ‌کردند. مطالعاتی که دوره درمان را با دوز بالاتر با دوز پائین‌تر دارو مقایسه کردند، تفاوتی را در شانس ابتلا به BPD بین دو گروه نشان ندادند، اما نگرانی‌هایی در مورد افزایش خطر رشد و تکامل نامناسب در مراحل بعدی زندگی برای نوزادانی وجود دارد که دوز کلی کمتری را از دارو دریافت می‌کنند. مطالعاتی که شروع زودتر یا دیرتر استروئیدها را بررسی کردند، هیچ تفاوتی را در پیامد نهایی نشان ندادند. علاوه بر این، دوره‌هایی که درمان استروئید در برخی از روزها با وقفه بین آنها به جای درمان روزانه انجام شد، شانس بیشتری برای ابتلا به BPD داشتند. تصمیم‌گیری در مورد مجموع دوزها و طول دوره درمان بسته به نحوه عملکرد کودک تفاوتی را در مقایسه با استفاده از دوره استاندارد برای همه نوزادان نشان نداد.

محدودیت‌های شواهد چه هستند؟

اعتماد بسیار محدودی به شواهد داریم، زیرا اکثر مطالعات دارای محدودیت‌هایی در طراحی مطالعه بودند. اکثر مطالعات حجم نمونه کوچکی داشته، و تفاوت‌های قابل‌‌توجهی بین مطالعات وجود داشت که مقایسه آنها را دشوار می‌کرد. بسیاری از مطالعات برای ارائه اطلاعات در مورد تکامل دراز‌مدت نوزادان بسیار کوتاه بودند. بنابراین، بهترین روش درمانی برای پیشگیری از ابتلا به BPD شناخته نشده است.

این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟

این مرور، به‌روز شده مطالعه قبلی است. شواهد تا سپتامبر 2022 به‌روز است.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

شواهد در مورد تاثیرات رژیم‌های مختلف کورتیکواستروئیدی بر پیامدهای مورتالیتی، موربیدیتی ریوی، و نارسایی مزمن تکامل سیستم عصبی بسیار نامشخص است. علیرغم این واقعیت که نتایج مطالعات بررسی کننده رژیم‌های درمانی با دوز بالاتر در مقابل دوز پائین‌تر نشان می‌دهند دوز بالاتر ممکن است بروز مرگ‌ومیر یا اختلالات تکامل سیستم عصبی را کاهش دهند، بر اساس سطح شواهد فعلی نمی‌توان نتیجه گرفت که نوع، دوز یا زمان شروع مطلوب برای پیشگیری از BPD در نوزادان نارس چیست. برای تعیین دوز مطلوب کورتیکواستروئید سیستمیک پس از تولد، انجام کارآزمایی‌های بیشتری با کیفیت بالا مورد نیاز است.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

مرورهای سیستماتیک کاکرین نشان دادند که استفاده از کورتیکواستروئیدهای (corticosteroids) سیستمیک پس از تولد خطر ابتلا به دیسپلازی برونکوپولمونری (bronchopulmonary dysplasia; BPD) را در نوزادان نارس کاهش می‌دهد. با این حال، مصرف کورتیکواستروئیدها با افزایش خطر اختلال در تکامل سیستم عصبی همراه هستند. مشخص نیست که این تاثیرات سودمند و نامطلوب بر اساس تفاوت در رژیم‌های درمانی کورتیکواستروئید مرتبط با نوع استروئید، زمان شروع درمان، طول دوره درمان، تجویز پالسی در مقابل مداوم، و دوز تجمعی دارو، تعدیل می‌شوند یا خیر.

اهداف: 

بررسی تاثیرات رژیم‌های مختلف درمانی کورتیکواستروئید بر مورتالیتی، موربیدیتی ریوی، و پیامد تکامل سیستم عصبی در نوزادان بسیار کم‌ وزن هنگام تولد (very low birth weight; VLBW).

روش‌های جست‌وجو: 

در سپتامبر 2022 جست‌وجوهایی را در MEDLINE، کتابخانه کاکرین، Embase و دو پایگاه ثبت کارآزمایی، بدون اعمال محدودیت در تاریخ انتشار، زبان نگارش یا نوع انتشار مقاله انجام دادیم. دیگر روش‌های جست‌وجو شامل بررسی فهرست منابع مطالعات گنجانده شده برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و کارآزمایی‏‌های شبه-تصادفی‏‌سازی‏ شده بود.

معیارهای انتخاب: 

RCTهایی وارد شدند که دو یا چند رژیم درمانی کورتیکواستروئید سیستمیک را پس از تولد در نوزادان نارس در معرض خطر ابتلا به BPD مقایسه کردند، همانطور که توسط پژوهشگران تعریف شد. مقایسه‌های زیر از مداخله، واجد شرایط بودند: کورتیکواستروئید جایگزین (به عنوان مثال هیدروکورتیزون) در مقابل کورتیکواستروئید دیگر (مانند دگزامتازون)؛ دوز کمتر (بازوی مداخله) در مقابل دوز بالاتر (بازوی کنترل)؛ شروع دیرتر (بازوی مداخله) در مقابل شروع زودتر (بازوی کنترل) درمان؛ رژیم درمانی دوز پالسی (بازوی مداخله) در مقابل دوز مداوم (بازوی کنترل)؛ و رژیم‌های درمانی متناسب شده برای هر فرد بر اساس پاسخ ریوی (بازوی مداخله) در مقابل رژیم استاندارد (تجویز از پیش تعیین‌شده برای هر نوزاد) (بازوی کنترل). مطالعات مربوط به کورتیکواستروئید استنشاقی و کنترل شده با دارونما را حذف کردیم.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن و خطر سوگیری (bias) کارآزمایی‌ها را ارزیابی کرده، و داده‌های مربوط به طراحی مطالعه، ویژگی‌های شرکت‌کننده و پیامدهای مرتبط را استخراج کردند. از پژوهشگران اصلی خواستیم تا درست بودن استخراج اطلاعات را ارزیابی کرده، و در صورت امکان، داده‌های ازدست‌رفته را ارائه دهند. پیامد اولیه زیر را ارزیابی کردیم: پیامد ترکیبی مورتالیتی یا BPD در سن 36 هفته پس از قاعدگی (postmenstrual age; PMA). پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: اجزای پیامد ترکیبی، موربیدیتی‌های درون بیمارستانی و پیامدهای ریوی، و عواقب طولانی‌مدت تکامل سیستم عصبی. داده‌ها را با استفاده از Review Manager 5 تجزیه‌و‌تحلیل کرده و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.

نتایج اصلی: 

تعداد 16 مطالعه را در این مرور وارد کردیم؛ از این تعداد، 15 مورد در سنتز کمّی (quantitative synthesis) قرار گرفتند. دو کارآزمایی رژیم‌های متعدد درمانی را بررسی کرده، و بنابراین در بیش از یک مقایسه گنجانده شدند. فقط RCTهایی که دگزامتازون (dexamethasone) را بررسی کردند، شناسایی شدند.

هشت مطالعه که در مجموع 306 شرکت‌کننده را وارد کردند، دوز تجمعی تجویز شده را بررسی کردند؛ این کارآزمایی‌ها بر اساس دوز تجمعی مورد بررسی طبقه‌بندی شدند، «کم» یعنی < 2 میلی‌گرم/کیلوگرم، «متوسط» بین 2 و 4 میلی‌گرم/کیلوگرم، و «بالا» یعنی > 4 میلی‌گرم/کیلوگرم؛ سه مطالعه دوز تجمعی بالا در مقابل متوسط، و پنج مطالعه دوز تجمعی متوسط را در مقابل دوز تجمعی پائین از دگزامتازون مقایسه کردند. به دلیل تعداد کم حوادث، و وجود خطر سوگیری انتخاب، ریزش نمونه (attrition) و گزارش‌دهی، سطح قطعیت شواهد را پائین تا بسیار پائین درجه‌بندی کردیم. تجزیه‌و‌تحلیل کلی مطالعاتی که رژیم درمانی دوز بالاتر را در مقابل دوز پائین‌تر بررسی ‌کردند، هیچ تفاوتی را در پیامدهای BPD، پیامد ترکیبی مرگ‌ومیر یا BPD در هفته 36 PMA، یا پیامد تکامل غیر طبیعی سیستم عصبی در بازماندگان ارزیابی‌شده نشان نداد. اگرچه شواهدی دال بر تفاوت زیر گروه برای مقایسه رژیم‌های درمانی دوز بالاتر و پائین‌تر وجود نداشت (Chi2 = 2.91؛ df = 1 (P = 0.09)؛ I2 = 65.7%)، تاثیر بزرگ‌تری در تجزیه‌و‌تحلیل زیر گروه‌های دوز متوسط در مقابل دوز بالا برای پیامد فلج مغزی در بازماندگان دیده شد. در این تجزیه‌و‌تحلیل زیر گروه، افزایش خطر فلج مغزی وجود داشت (RR: 6.85؛ 95% CI؛ 1.29 تا 36.36؛ RD: 0.23؛ 95% CI؛ 0.08 تا 0.37؛ P = 0.02؛ I² = 0%؛ NNTH: 5؛ 95% CI؛ 2.6 تا 12.7؛ 2 مطالعه، 74 نوزاد). شواهدی مبنی بر تفاوت‌های زیر گروه برای مقایسه رژیم‌های دوز بالاتر و پائین‌تر برای پیامدهای ترکیبی مرگ‌ومیر یا فلج مغزی، و مرگ‌ومیر و تکامل غیر طبیعی سیستم عصبی دیده شد (Chi2 = 4.25؛ df = 1 (P = 0.04)؛ I2 = 76.5%؛ و Chi2 = 7.11؛ df = 1 (P = 0.008)؛ I2 = 85.9%؛ به ترتیب). در تجزیه‌و‌تحلیل زیر گروه که دوز تجمعی بالای دگزامتازون را در مقابل دوز تجمعی متوسط آن مقایسه ‌کرد، خطر مرگ‌ومیر یا فلج مغزی (RR: 3.20؛ 95% CI؛ 1.35 تا 7.58؛ RD: 0.25؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.41؛ P = 0.002؛ I² = 0%؛ NNTH: 5؛ 95% CI؛ 2.4 تا 13.6؛ 2 مطالعه، 84 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و مرگ‌ومیر یا پیامد تکامل غیر طبیعی سیستم عصبی (RR: 3.41؛ 95% CI؛ 1.44 تا 8.07؛ RD: 0.28؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.44؛ P = 0.0009؛ I² = 0%؛ NNTH: 4؛ 95% CI؛ 2.2 تا 10.4؛ 2 مطالعه، 84 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) افزایش یافت. تفاوتی در پیامدها بین رژیم‌های درمانی با دوز متوسط و پائین وجود نداشت.

پنج مطالعه با حضور 797 نوزاد، درمان زودهنگام با دگزامتازون را در برابر شروع نسبتا زودرس یا با تاخیر آن بررسی کرده، و تفاوت‌ عمده‌ای در پیامدهای اولیه نشان ندادند. دو RCT که رژیم مداوم دگزامتازون را در برابر رژیم پالسی آن ارزیابی کردند، افزایش خطر پیامد ترکیبی مرگ‌ومیر یا BPD را هنگام استفاده از رژیم پالسی نشان دادند. در نهایت، سه کارآزمایی که رژیم استاندارد دگزامتازون را در برابر یک دوره درمان اختصاصی آن برای هر شرکت‌کننده بررسی کردند، تفاوتی را در پیامد اولیه و پیامدهای طولانی‌مدت تکامل سیستم عصبی نشان ندادند.

سطح کیفیت شواهد برای تمام مقایسه‌هایی که در بالا مورد بحث قرار گرفتند، متوسط تا بسیار پائین ارزیابی شدند، چرا که اعتبار همه مقایسه‌ها به‌خاطر حجم کوچک نمونه‌های نوزادان تصادفی‌سازی شده، ناهمگونی در جمعیت مطالعه و طراحی، استفاده غیر پروتکلی از کورتیکواستروئید «نجات» و نبود داده‌های طولانی‌مدت در مورد تکامل سیستم عصبی در اغلب مطالعات، آسیب دیده بودند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information