سوال مطالعه مروری
بهترین راه استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها برای ریشه‌کن کردن عفونت‌های ریوی ناشی از میکروبی به نام سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa) در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک چیست؟
پیشینه
فیبروز سیستیک یک وضعیت ارثی است که در آن راه‌های هوایی اغلب با موکوس مسدود می‌شوند. این بیماری همراه با عفونت‌های قفسه‌سینه است، که می‌تواند منجر به نارسایی پیشرونده تنفسی و مرگ‌ومیر شود. میکروبی به نام سودوموناس آئروژینوزا اغلب علت این عفونت است و هنگامی که عفونت ایجاد شد، درمان موفقیت‌آمیز آن مشکل می‌شود.
ما می‌خواستیم ترکیبات مختلفی را از آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی، خوراکی و داخل وریدی (IV) برای ریشه‌کن کردن سودوموناس آئروژینوزا در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک مقایسه کنیم تا ببینیم هر کدام از درمان‌های تکی به بهترین نحو عمل می‌کند و هزینه-اثربخش‌تر است یا خیر.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 10 اکتبر سال 2016 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه
ما هفت کارآزمایی را با 744 فرد مبتلا به فیبروز سیستیک از هر دو جنس زن و مرد، با هر سنی و مبتلا به بیماری ریوی خفیف و شدیدتر وارد کردیم. کارآزمایی‌ها از 28 روز تا 27 ماه طول کشیدند. از آنجایی که کارآزمایی‌ها از درمان‌های متفاوتی استفاده کردند، نتوانستیم بسیاری از نتایج را با هم ترکیب کنیم. دو کارآزمایی، توبرامایسین (tobramycin) را با دارونما (placebo) (یک درمان ساختگی) مقایسه کردند. سه کارآزمایی، سیپروفلوکساسین (ciprofloxacin) خوراکی و کلیستین (colistin) استنشاقی را در گروه تجربی ترکیب کردند، اما از بازوهای مقایسه متفاوتی بهره بردند - یک کارآزمایی ترکیب آنتی‌بیوتیکی را با عدم درمان، یک کارآزمایی با توبرامایسین استنشاقی و سومین کارآزمایی با سیپروفلوکساسین خوراکی همراه با توبرامایسین استنشاقی مقایسه کردند. کارآزمایی دیگری توبرامایسین استنشاقی را در نظر گرفت و 28 روز درمان را با 56 روز درمان مقایسه کرد. کارآزمایی نهایی دوره‌های منظم استفاده از توبرامایسین استنشاقی (به همراه سیپروفلوکساسین خوراکی یا دارونما) را با درمان با توبرامایسین استنشاقی تنها (به همراه سیپروفلوکساسین خوراکی یا دارونما) بر اساس نتایج رشد کشت‌ها در آزمایشگاه مقایسه کرد.
نتایج کلیدی
دو کارآزمایی کوچک (38 نفر) در مورد درمان عفونت اولیه نشان دادند که پس از دو ماه، آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی بهتر از عدم درمان بودند و سودوموناس آئروژینوزا در بیشتر افراد ریشه‌کن شد. یکی از این کارآزمایی‌ها برای مدت طولانی‌تری گزارش ارائه کرد و نشان داد که این تاثیر ممکن است تا 12 ماه طول بکشد. کارآزمایی کوچک دیگری (26 نفر) که دو سال طول کشید نشان داد درمان عفونت اولیه با ترکیبی از آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی و خوراکی برای ریشه‌کن کردن سودوموناس آئروژینوزا بهتر از عدم درمان بود. یک کارآزمایی که مصرف 28 روز محلول توبرامایسین نبولایز شده را به صورت استنشاقی (88 نفر) با 56 روز مصرف آن مقایسه کرد، نشان داد که هر دو به‌طور یکسان تحمل شدند و در ریشه‌کن کردن سودوموناس آئروژینوزا موفق بودند. چهار مقایسه مستقیم از آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی یا استنشاقی (یا ترکیبی از هر دو)، از جمله یک مقایسه با 223 نفر، تفاوتی را بین ترکیبات مختلف آنتی‌بیوتیکی نشان ندادند. یک کارآزمایی جدید با حضور 306 کودک (در سنین تا 12 سال)، یک دوره درمان منظم را با توبرامایسین استنشاقی (همراه با سیپروفلوکساسین خوراکی یا دارونما)، با درمان فقط در زمانی که مشخص شد کودک مبتلا به سودوموناس آئروژینوزا شده، مقایسه کرد و دریافت زمانی که برای کودک یک دوره منظم با توبرامایسین استنشاقی (همراه با سیپروفلوکساسین خوراکی یا دارونما) تجویز می‌شود، در خلط‌های تعداد کمتری از بیماران سودوموناس آئروژینوزا رشد می‌کند. گزارش کارآزمایی، که از نظر سن بیماران هم تعدیل شده بود، هیچ تفاوتی را بین گروه‌ها از نظر تعداد دفعاتی که سودوموناس آئروژینوزا از نمونه‌ها رشد کرد، نشان نداد، و تفاوتی نیز از نظر مدت زمان سپری شده تا زمانی که کودکان مجددا دچار عفونت قفسه‌سینه شدند، دیده نشد.
کیفیت شواهد
بعضی از کارآزمایی‌ها حدودا 20 سال پیش انجام شده و نتایج آنها ممکن است امروزه قابل استفاده نباشند. برخی از کارآزمایی‌ها حجم نمونه اندکی داشتند. تمام کارآزمایی‌ها یک دوره پیگیری کوتاه‌مدت داشتند، بنابراین نتوانستیم نشان دهیم که درمان باعث شد افراد مبتلا به فیبروز سیستیک احساس بهتری داشته باشند یا اینکه طولانی‌تر زندگی کنند یا خیر. با توجه به درمان‌هایی که در اغلب کارآزمایی‌ها مقایسه شدند، برای افراد کار ساده‌ای بود که حدس بزنند کدام درمان را دریافت کردند، که این امر ممکن است برخی از نتایج را تحت تاثیر قرار دهد. دو کارآزمایی توسط صنعت داروسازی پشتیبانی شدند. هنوز انجام تحقیقات دیگری مورد نیاز است تا معلوم شود از بین بردن کامل باکتری، بهزیستی (well-being) و کیفیت زندگی را در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک بهبود می‌بخشد یا خیر و اینکه کدام ترکیب آنتی‌بیوتیکی بهترین راه ریشه‌کن کردن سودوموناس آئروژینوزا را فراهم می‌کند.
به‌طور کلی کیفیت شواهد متوسط تا بسیار پائین بود، به این معنی که پژوهش‌های بیشتر ممکن است تخمین میزان اثر درمان را تغییر دهند. در آینده، کارآزمایی‌های بزرگتر (با قدرت و توان بیشتر) ممکن است نشان دهند که یک درمان در ریشه‌کن کردن سودوموناس آئروژینوزا نسبت به دیگری موثرتر است.
ما دریافتیم که آنتی‌بیوتیک‌های نبولایز شده، به‌تنهایی یا در ترکیب با آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی، بهتر از عدم درمان عفونت اولیه ایجاد شده با سودوموناس آئروژینوزا بودند. ریشه‌کن شدن میکروب ممکن است تا دو سال پایدار بماند. شواهد کافی برای تعیین اینکه استراتژی‌های آنتی‌بیوتیکی مورد استفاده برای ریشه‌کن کردن سودوموناس آئروژینوزا اولیه در مقایسه با دارونما یا درمان استاندارد، مرگ‌ومیر یا موربیدیتی را کاهش می‌دهد، کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشد یا با عوارض جانبی همراه می‌شود یا خیر، وجود ندارد. چهار کارآزمایی با مقایسه دو درمان فعال، موفق به نشان دادن تفاوت در میزان ریشه‌کنی سودوموناس آئروژینوزا نشدند. هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده منتشرشده‌ای وجود نداشت که اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌های داخل وریدی را برای ریشه‌کن کردن سودوموناس آئروژینوزا در فیبروز سیستیک بررسی کند. به‌طور کلی، هنوز شواهد کافی از این مرور به دست نیامد که مشخص کند کدام استراتژی آنتی‌بیوتیکی باید برای ریشه‌کن کردن عفونت اولیه سودوموناس آئروژینوزا در فیبروز سیستیک استفاده شود.
عفونت دستگاه تنفسی با سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa) در اغلب افراد مبتلا به فیبروز سیستیک رخ می‌دهد. هنگامی که عفونت مزمن تثبیت می‌شود، ریشه‌کن کردن سودوموناس آئروژینوزا تقریبا غیرممکن است و با افزایش مرگ‌ومیر و موربیدیتی همراه می‌شود. ریشه‌کن کردن عفونت اولیه ممکن است ساده‌تر باشد.
این یک به‌روزرسانی از مرور کاکرین است که ابتدا در سال 2003 منتشر و پیش از آن در سال‌های 2006، 2009 و 2014 به‌روزرسانی شد.
تعیین اینکه درمان آنتی‌بیوتیکی عفونت اولیه سودوموناس آئروژینوزا در کودکان و بزرگسالان مبتلا به فیبروز سیستیک باعث ریشه‌کن شدن ارگانیسم می‌شود، شروع عفونت مزمن را با تاخیر می‌اندازد، یا موجب بهبود بالینی می‌شود یا خیر. بررسی اینکه شواهدی وجود دارد که نشان دهد یک استراتژی خاص آنتی‌بیوتیکی نسبت به سایر استراتژی‌ها برتر یا مقرون‌به‌صرفه‌تر است یا خیر و مقایسه عوارض جانبی استراتژی‌های مختلف آنتی‌بیوتیکی (از جمله عفونت تنفسی با سایر میکروارگانیسم‌ها).
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را جست‌وجو کردیم که شامل منابع شناسایی‌شده از جست‌وجوهای بانک‌های اطلاعاتی جامع الکترونیکی و جست‌وجوهای دستی مجلات مربوطه و کتاب‌های خلاصه مقالات از مجموعه مقالات کنفرانس‌ها بود.
تاریخ آخرین جست‌وجو: 10 اکتبر سال 2016.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را با حضور افراد مبتلا به فیبروز سیستیک وارد کردیم، که در آنها سودوموناس آئروژینوزا به تاز‌گی از ترشحات تنفسی بیماران جدا شده بود. ترکیبات آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی، خوراکی یا وریدی را با دارونما (placebo)، درمان معمول یا دیگر ترکیبات آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی، خوراکی یا وریدی مقایسه کردیم. کارآزمایی‌های غیرتصادفی‌سازی شده، کارآزمایی‌های متقاطع، و کارآزمایی‌هایی را که از کنترل‌های تاریخی استفاده کردند، خارج کردیم.
هر دو نویسنده به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را انتخاب کردند، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و به استخراج داده‌ها پرداختند.
جست‌وجوی انجام شده 60 کارآزمایی را شناسایی کرد؛ هفت کارآزمایی (744 شرکت‌کننده) با مدت زمان بین 28 روز و 27 ماه برای ورود به این مرور واجد شرایط بودند. سه مورد از این کارآزمایی‌ها بیش از 10 سال قدمت دارند و با توجه به تغییرات ایجاد شده در درمان استاندارد، نتایج آنها ممکن است امروزه کمتر قابل استفاده باشند. برخی از این کارآزمایی‌ها تعداد اندکی شرکت‌کننده و اغلب دوره‌های پیگیری نسبتا کوتاه‌مدتی داشتند؛ با این حال، به‌طور کلی خطر پائین سوگیری ناشی از داده‌های از دست رفته وجود داشت. در اغلب کارآزمایی‌ها، کورسازی شرکت‌کنندگان و پزشکان نسبت به درمان ارائه شده در مداخلات و بازوهای مقایسه کننده مورد استفاده مشکل بود. دو کارآزمایی توسط تولید کنندگان آنتی‌بیوتیک استفاده شده حمایت شدند.
شواهد به دست آمده از دو کارآزمایی (38 شرکت‌کننده) در نقطه زمانی دو ماه نشان داد که درمان عفونت اولیه سودوموناس آئروژینوزا با توبرامایسین (tobramycin) استنشاقی بیشتر از دارونما منجر به ریشه‌کنی میکروبیولوژیکی ارگانیسم از ترشحات تنفسی می‌شود، نسبت شانس: 0.15 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.03 تا 0.65) و داده‌های به دست آمده از یکی از این کارآزمایی‌ها، با پیگیری طولانی‌تر، نشان داد که این تاثیر ممکن است تا 12 ماه دوام پیدا کند.
یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (26 شرکت‌کننده)، سیپروفلوکساسین (ciprofloxacin) خوراکی و کلیستین (colistin) نبولایز شده (nebulized) را در برابر درمان معمول ارزیابی کرد. نتایج پس از دو سال نشان دادند که درمان عفونت اولیه بیشتر از عدم درمان آنتی‌سودومونال منجر به ریشه‌کنی میکروبیولوژیکی سودوموناس آئروژینوزا می‌شود، OR: 0.12؛ (%95 CI؛ 0.02 تا 0.79).
یک کارآزمایی که 28 روز تا 56 روز درمان را با محلول توبرامایسین نبولایز شده برای استنشاق در 88 شرکت‌کننده بررسی کرد، نشان داد که هر دو درمان موثر و قابل‌تحمل بودند، و بهبود اضافی قابل‌ملاحظه‌ای طی درمان طولانی‌تر در مقایسه با درمان کوتاه‌مدت‌تر وجود نداشت. با این حال، این کارآزمایی برای تشخیص عدم برتری یا برابری، دارای قدرت و توان کافی نبود.
یک کارآزمایی درباره سیپروفلوکساسین خوراکی با کلیستین استنشاقی در برابر محلول نبولایز شده توبرامایسین برای استنشاق به‌تنهایی (223 شرکت‌کننده)، نتوانست تفاوت بین این دو استراتژی را نشان دهد، هرچند توانایی نشان دادن این تفاوت را هم نداشت. کارآزمایی بعدی از کلیستین استنشاقی همراه با سیپروفلوکساسین خوراکی در برابر محلول توبرامایسین نبولایز شده برای استنشاق همراه با سیپروفلوکساسین خوراکی نیز هیچ برتری را از مورد قبلی در هر دو گروه نشان نداد، با افزایش ایزولاسیون استنوتروفومونانس مالتوفیلیا (Stenotrophomonas maltophili).
یک کارآزمایی جدید و بزرگ انجام شده در 306 کودک بین یک و 12 سال، محلول توبرامایسین نبولایز شده دوره‌ای را برای استنشاق با درمان مبتنی بر کشت و هم‌چنین سیپروفلوکساسین را با دارونما مقایسه کرد. تجزیه‌وتحلیل‌های اولیه هیچ تفاوتی را در زمان سپری شده تا شروع تشدید ریوی یا نسبت کشت‌های مثبت سودوموناس آئروژینوزا نشان ندادند. یک تجزیه‌وتحلیل که در این مرور انجام شد (براساس سن تنظیم نشده بود)، شرکت‌کنندگان کمتری را در گروه درمان دوره‌ای با یک یا چند جداسازی (ایزوله) از سودوموناس آئروژینوزا نشان داد، نسبت شانس: 0.51 (%95 CI؛ 0.31 تا 0.28).
با استفاده از درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، سطح کیفیت شواهد برای پیامدها از متوسط تا بسیار پائین کاهش یافت. تصمیم‌گیری برای کاهش کیفیت شواهد مربوط به ریشه‌کنی سودوموناس آئروژینوزا و عملکرد ریه، براساس قابلیت اجرا (بیشتر شرکت‌کنندگان کودکان بودند) و محدودیت‌های موجود در طراحی مطالعه، با عدم دقت به عنوان محدودیت بیشتر برای عملکرد ریه، پارامترهای رشد و عوارض جانبی بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.