¿Pueden los medicamentos que bloquean la interleucina 6 (una proteína implicada en las respuestas inmunitarias) tratar la covid-19?

Mensajes clave

El tratamiento de la covid-19 con tocilizumab (un medicamento que bloquea la interleucina 6) reduce el número de personas que mueren en los 28 días siguientes al tratamiento y probablemente produce menos efectos graves no deseados que el tratamiento con placebo.

Existen estudios en curso de otros medicamentos que bloquean la interleucina 6 para tratar la covid-19. Esta revisión se actualizará cuando los resultados de estos estudios estén disponibles.

covid-19

La covid-19 es una enfermedad respiratoria infecciosa causada por un tipo de virus llamado coronavirus. Si la infección se agrava, las personas podrían necesitar cuidados intensivos y apoyo en el hospital, que incluye el uso de máquinas para ayudarles a respirar (ventilación mecánica). En la búsqueda de tratamientos eficaces para la covid-19, se están analizando medicamentos que actualmente se utilizan para tratar otras enfermedades.

Bloqueo de la interleucina 6

La respuesta inmunitaria es la forma en que el organismo reconoce y se defiende contra sustancias nocivas, como los virus. La covid-19 puede alterar el sistema inmunitario, haciendo que reaccione de forma exagerada y produzca niveles de inflamación peligrosamente elevados. La interleucina 6 (IL-6) es una proteína que interviene en el desencadenamiento de la inflamación. El bloqueo de la producción de interleucina 6 podría reducir la inflamación y ayudar al sistema inmunitario a combatir la covid-19.

¿Por qué se ha elaborado esta revisión Cochrane?

El tocilizumab y el sarilumab son dos medicamentos que bloquean la interleucina 6. Se utilizan para tratar otras enfermedades relacionadas con un sistema inmunitario "hiperreactivo", como la artritis reumatoide. Se quería determinar si los medicamentos que bloquean la interleucina 6 se pueden utilizar para tratar la covid-19, y si podrían causar algún efecto no deseado.

¿Qué se hizo?

Se buscaron los estudios que examinaran si los medicamentos que bloquean la interleucina 6 podían tratar la covid-19.

Se buscaron estudios controlados aleatorizados, en los que los tratamientos que recibían las personas se decidían al azar. Este tipo de estudios suele proporcionar la evidencia más fiable sobre los efectos de un tratamiento.

Fecha de búsqueda: se buscaron ensayos hasta el 26 de febrero de 2021.

Qué se encontró

Se encontraron diez estudios en 6896 personas con covid-19. La edad promedio de las personas que participaron en los estudios fue 56 a 65 años, y el 66% de las personas reclutadas eran hombres. Los estudios se realizaron en Brasil, China, Francia, Italia, Reino Unido y EE.UU.; cuatro de ellos se realizaron en más de un país. Tres estudios fueron financiados por compañías farmacéuticas.

Los medicamentos analizados fueron tocilizumab y sarilumab. Ambos medicamentos se compararon con un placebo (un tratamiento falso que parece idéntico al medicamento que se está estudiando, pero sin medicación activo) o con la atención estándar. Los resultados se midieron 28 días después del tratamiento y después de 60 días o más.

También se encontraron 41 estudios más de medicamentos que bloquean la interleucina 6 para tratar la covid-19 que aún no habían publicado resultados. Entre ellos había 20 estudios de tocilizumab, 11 de sarilumab y diez de otros medicamentos. Algunos de esos estudios todavía están en curso y esta revisión se actualizará para incluir sus resultados cuando se publiquen.

¿Cuáles son los resultados principales de esta revisión?

En comparación con el tratamiento con placebo o el tratamiento estándar, el tratamiento con tocilizumab:

- reduce el número de personas que murieron por cualquier causa después de 28 días (evidencia de 6363 personas en ocho estudios); como promedio, murieron 32 personas menos por 1000 cuando fueron tratadas con tocilizumab más la atención estándar, en comparación con la atención estándar sola o el placebo.

- probablemente supone una diferencia escasa o nula en la mejoría clínica (definida como la salida del hospital o la mejoría de los síntomas de la covid-19) a los 28 días (evidencia de 5585 personas en siete estudios).

- probablemente reduce de forma ligera el número de efectos graves no deseados, como las afecciones potencialmente mortales o la muerte (evidencia de 2312 personas en ocho estudios).

No hay certeza de los efectos del tratamiento con tocilizumab en:

- la gravedad de la covid-19; es decir, cuántos pacientes murieron de covid-19 o necesitaron un ventilador o apoyo orgánico adicional a los 28 días (evidencia de 712 personas en tres estudios); ni

- cuántos pacientes murieron, por cualquier causa, después de 60 días o más (evidencia de 519 personas en dos estudios).

No se informaron resultados relacionados con la mejoría o la gravedad a los 28 días de la covid-19 sobre el tocilizumab después de 60 días o más.

No hay certeza de cómo el tratamiento con sarilumab afectó:

- al número de personas que murieron (por cualquier causa) a los 28 días (evidencia de 880 personas en dos estudios) y después de 60 días (evidencia de 420 personas en un estudio); ni

- al número de efectos graves no deseados, como afecciones potencialmente mortales o la muerte (evidencia de 880 personas en dos estudios).

El sarilumab probablemente no causa más efectos no deseados (de ningún tipo) que el tratamiento con placebo (evidencia de 420 personas en un estudio). No se informaron otros resultados del tratamiento con sarilumab.

No fue posible explorar qué pacientes con covid-19 tienen más probabilidades de beneficiarse de este tratamiento.

Confianza en los resultados

Existe confianza en que el tocilizumab redujo el número de muertes (por cualquier causa) a los 28 días. La confianza en los demás resultados para el tocilizumab es moderada a baja; la futura evidencia podría cambiar los resultados de esta revisión. La confianza en los resultados para el sarilumab es baja; es probable que la futura evidencia cambie estos resultados. La confianza se redujo porque algunos de los estudios no comunicaron todos sus resultados.

Conclusiones de los autores: 

De media, el tocilizumab reduce la mortalidad por todas las causas al D28 en comparación con la atención estándar sola o el placebo y probablemente da lugar a un número ligeramente menor de eventos adversos graves que la atención estándar sola o el placebo. Sin embargo, es probable que el tocilizumab dé lugar a poco o ningún aumento en el desenlace mejoría clínica (definida como el alta hospitalaria o la mejoría medida mediante escalas definidas por los autores de los ensayos) al D28. El efecto del tocilizumab en otros desenlaces es incierto o muy incierto. Con los datos disponibles no fue posible explorar la heterogeneidad. Se necesitan metanálisis de datos de pacientes individuales para poder identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de este tratamiento.

La evidencia de un efecto del sarilumab no está clara y la evidencia de otros inhibidores de la IL-6 no está disponible.

En la actualidad se han registrado 39 ECA de inhibidores de la IL-6 sin resultados, de los cuales nueve se han completado y siete ensayos se finalizaron sin resultados disponibles. Los resultados de esta revisión se actualizarán a medida que se disponga de nuevos datos en la plataforma COVID-NMA (covid-nma.com).

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Antecedentes: 

Los inhibidores de la interleucina 6 (IL-6) se han utilizado para tratar la enfermedad grave por covid-19 (coronavirus disease 2019). Su efecto inmunosupresor podría ser valioso en los pacientes con covid-19 que se caracterizan por una disfunción importante del sistema inmunitario, al controlar la inflamación y promover la tolerancia a la enfermedad.

Objetivos: 

Evaluar el efecto de los inhibidores de la IL-6 en comparación con la atención estándar sola o con placebo en los desenlaces de eficacia y seguridad en la covid-19.

Esta evaluación se actualizará de forma periódica.

Métodos de búsqueda: 

Hasta el 26 de febrero de 2021 se realizaron búsquedas en la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (hasta el 11 de febrero de 2021) y en la plataforma L-OVE, así como en el Registro Cochrane de Estudios de covid-19 (Cochrane COVID-19 Study Register) para identificar ensayos.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaron inhibidores de la IL-6 en comparación con la atención estándar sola o con placebo en personas con covid-19, independientemente de la gravedad de la enfermedad.

Obtención y análisis de los datos: 

Se siguió la metodología estándar de Cochrane. El protocolo se modificó para reducir el número de desenlaces considerados. Dos autores de la revisión, de forma independiente, recopilaron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo con la herramienta Cochrane Risk of Bias 2. Con el uso del método GRADE se calificó la certeza de la evidencia para desenlaces fundamentales como la mejoría clínica (definida como el alta hospitalaria o la mejoría en la escala utilizada por los autores de los ensayos para evaluar la progresión o la recuperación clínica) (día [D] 28 / ≥ D60); la puntuación de progresión clínica de la OMS de nivel 7 o superior (es decir, la proporción de participantes con ventilación mecánica +/- apoyo orgánico adicional O muerte) (D28 / ≥ D60); la mortalidad por todas las causas (D28 / ≥ D60); la incidencia de cualquier evento adverso; y la incidencia de eventos adversos graves.

Resultados principales: 

Se identificaron diez ECA con datos disponibles, incluido un ensayo de plataforma que comparó el tocilizumab y el sarilumab con la atención estándar. Estos ensayos evaluaron el tocilizumab (nueve ECA, que incluyen dos ensayos de plataforma; siete se informaron como artículos revisados por pares, dos como prepublicaciones; 6428 participantes asignados al azar); y dos evaluaron sarilumab (un ensayo de plataforma informado como artículo revisado por pares, uno informado como prepublicación, 880 participantes asignados al azar).

Todos los ensayos incluidos eran multicéntricos. Se realizaron en Brasil, China, Francia, Italia, Reino Unido y EE. UU., y cuatro fueron ensayos multinacionales. La media de edad de los participantes varió entre los 56 y los 65 años; 4572 (66,3%) participantes de los ensayos eran hombres. La gravedad de la enfermedad varió de leve a crítica. La proporción de participantes con oxígeno, pero no intubados, al inicio del estudio varió entre el 56% y el 100%. Cinco ensayos informaron la inclusión de pacientes intubados al inicio del estudio.

Se identificaron otros 20 ECA registrados de tocilizumab en comparación con placebo/atención estándar (cinco completados sin resultados disponibles, cinco suspendidos sin resultados disponibles, ocho en curso, dos sin reclutamiento); 11 ECA de sarilumab (dos completados sin resultados, tres suspendidos sin resultados disponibles, seis en curso); seis ECA de clazakisumab (cinco en curso, uno sin reclutamiento); dos ECA de olokizumab (uno completado, uno sin reclutamiento); uno de siltuximab (en curso) y un ECA de levilimab (completado sin resultados disponibles). Cabe destacar que tres fueron cancelados (dos de tocilizumab, uno de clazakisumab). Un ECA de múltiples grupos evaluó el tocilizumab y el sarilumab en comparación con el tratamiento estándar, un ECA de tres grupos evaluó el tocilizumab y el siltuximab en comparación con el tratamiento estándar y, por lo tanto, aparecen en cada respectiva comparación.

Tocilizumab versus atención estándar sola o con placebo

a. Efectividad del tocilizumab en pacientes con covid-19

Es probable que el tocilizumab dé lugar a un aumento escaso o nulo en el desenlace de mejoría clínica al D28 (RR 1,06; IC del 95%: 1,00 a 1,13; I2 = 40,9%; siete ECA, 5585 participantes; efecto absoluto: 31 más con mejoría clínica por cada 1000 [de 0 menos a 67 más]; evidencia de certeza moderada). Sin embargo, no es posible excluir que algunos subgrupos de pacientes se puedan beneficiar del tratamiento. No se obtuvieron datos del seguimiento a más largo plazo (≥ D60).

El efecto del tocilizumab sobre la proporción de participantes con una puntuación de progresión clínica de la OMS de nivel 7 o superior no está claro al D28 (RR 0,99; IC del 95%: 0,56 a 1,74; I2 = 64,4%; tres ECA, 712 participantes; evidencia de certeza baja). No se obtuvieron datos del seguimiento a más largo plazo (≥ D60).

El tocilizumab reduce la mortalidad por todas las causas al D28 en comparación con la atención estándar sola o el placebo (RR 0,89; IC del 95%: 0,82 a 0,97; I2 = 0,0%; ocho ECA, 6363 participantes; efecto absoluto: 32 muertes menos por 1000 [de 52 menos a 9 menos]; evidencia de certeza alta). No hay certeza en torno al efecto sobre la mortalidad al ≥ D60 (RR 0,86; IC del 95%: 0,53 a 1,40; I2 = 0,0%; dos ECA, 519 participantes; evidencia de certeza baja).

b. Seguridad del tocilizumab en pacientes con covid-19

No está muy clara la evidencia sobre el efecto del tocilizumab sobre los eventos adversos (RR 1,23; IC del 95%: 0,87 a 1,72; I2 = 86,4%; siete ECA, 1534 participantes; evidencia de certeza muy baja). No obstante, es probable que el tocilizumab dé lugar a un número ligeramente menor de eventos adversos graves que la atención estándar sola o el placebo (RR 0,89; IC del 95%: 0,75 a 1,06; I2 = 0,0%; ocho ECA, 2312 participantes; evidencia de certeza moderada).

Sarilumab versus atención estándar sola o con placebo

No está clara la evidencia sobre el efecto del sarilumab en la mortalidad por todas las causas al D28 (RR 0,77; IC del 95%: 0,43 a 1,36; dos ECA, 880 participantes; evidencia de certeza baja), en la mortalidad por todas las causas al ≥ D60 (RR 1,00; IC del 95%: 0,50 a 2,0; un ECA, 420 participantes; evidencia de certeza baja) ni en los eventos adversos graves (RR 1,17; IC del 95%: 0,77 a 1,77; dos ECA, 880 participantes; evidencia de certeza baja). Es poco probable que el sarilumab dé lugar a un aumento importante de los eventos adversos (RR 1,05; IC del 95%: 0,88 a 1,25; un ECA, 420 participantes; evidencia de certeza moderada). Sin embargo, no se puede excluir un aumento

No se dispone de datos sobre otros desenlaces fundamentales.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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