Tratamientos para las convulsiones en la epilepsia catamenial (menstrual)

Antecedentes

La epilepsia catamenial (menstrual) describe un empeoramiento de las crisis epilépticas relacionada con el ciclo menstrual y puede afectar a alrededor del 40% de las mujeres con epilepsia. Hay momentos específicos dentro del ciclo menstrual en los que las mujeres tienen mayor riesgo: en los días previos al periodo menstrual y durante el periodo menstrual (perimenstrual o patrón catamenial tipo 1); en el momento de la ovulación (patrón catamenial tipo 2); y en la segunda mitad del ciclo (fase luteínica o patrón catamenial tipo 3). La razón de este mayor riesgo puede estar relacionada con los cambios en los niveles de progesterona (una hormona liberada por los ovarios) en torno al periodo menstrual y el aumento de la estrógenos (una hormona sexual femenina) en torno a la ovulación. Los estudios realizados en animales han demostrado que la disminución de la progesterona puede afectar al modo en que el cerebro reacciona a la sustancia química cerebral ácido gamma-aminobutírico (GABA), que es importante para prevenir las crisis epilépticas. La relación entre los niveles elevados de estrógenos y el riesgo de crisis epilépticas sigue sin estar clara.

El tratamiento actual de la epilepsia catamenial depende de si la mujer tiene periodos menstruales regulares o irregulares. Si la mujer tiene periodos menstruales regulares se pueden utilizar tratamientos hormonales (p.ej., suplementos de progesterona) y no hormonales (p.ej., clobazam o acetazolamida) administrados antes y durante el periodo. En las mujeres que no tienen periodos menstruales regulares y, por lo tanto, no pueden predecir los días del periodo, las opciones de tratamiento incluyen la posibilidad interrumpir los periodos menstruales mediante la administración de hormonas sintéticas (p.ej., medroxiprogesterona [Depo-Provera] o análogos de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH] [triptorelina y goserelina]).

La epilepsia catamenial es frecuente en las mujeres con epilepsia y puede tener un impacto negativo significativo en la calidad de vida. Es posible que las mujeres no estén recibiendo el tratamiento adecuado para las convulsiones catameniales. Existes dudas con respecto a qué tratamiento funciona mejor y cuándo se deben administrar los tratamientos durante el ciclo menstrual. También existe preocupación sobre el posible impacto en la fertilidad, el ciclo menstrual, la salud ósea y la salud cardiovascular. El objetivo de esta revisión fue considerar estas cuestiones para aportar datos para la práctica clínica y la futura investigación.

Objetivos

El objetivo de la revisión fue examinar la efectividad de los tratamientos hormonales y no hormonales para detener las crisis epilépticas en mujeres con epilepsia catamenial.

Métodos

Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas para encontrar estudios relevantes en los que el tratamiento fuera continuado durante al menos 12 semanas. Los desenlaces de interés fueron: cambio promedio en las crisis epilépticas, porcentaje de mujeres que lograron una reducción de las crisis epilépticas de al menos el 50% y porcentaje de mujeres sin crisis epilépticas. También se examinaron las razones por las que las mujeres abandonaron los estudios y los efectos secundarios notificados.

Resultados

En la revisión se incluyeron cuatro ensayos controlados aleatorizados (estudios en los que los participantes se asignan al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento) de tratamientos hormonales, dos ensayos que evaluaron la progesterona y dos que evaluaron la noretisterona. En todos estos estudios el tratamiento se comparó con un placebo (una píldora de azúcar inocua). No se encontraron estudios que examinaran tratamientos no hormonales ni estudios en mujeres con periodos irregulares. En los cuatro estudios incluidos participaron un total de 192 mujeres de entre 13 y 45 años con epilepsia catamenial. Los estudios incluidos no demostraron diferencias significativas entre los grupos al comparar la progesterona o la noretisterona con el placebo para los desenlaces de las crisis epilépticas. Los estudios incluidos aportaron información limitada sobre los efectos secundarios, pero las mujeres que tomaron progesterona no tuvieron más probabilidades de abandonar el estudio debido a los efectos secundarios que las que recibieron placebo.

La evidencia está actualizada hasta julio de 2021.

Certeza de la evidencia

Se consideró que la certeza de la evidencia era de muy baja a moderada, ya que los estudios incluidos proporcionaron información poco clara sobre los métodos de cegamiento, reclutaron un número pequeño de participantes y no fueron consistentes al informar los desenlaces del tratamiento.

Conclusiones

Se encontró evidencia muy limitada, en su mayoría de certeza baja, de ninguna diferencia en los desenlaces de las convulsiones para la noretisterona y la progesterona frente al placebo en mujeres con epilepsia catamenial. Esta revisión destaca la falta general de información sobre la efectividad de una variedad amplia de otros tratamientos hormonales y no hormonales que se utilizan actualmente. Se necesitan más estudios en mujeres con epilepsia catamenial en este ámbito.

Conclusiones de los autores: 

Esta revisión proporciona evidencia de certeza muy baja de ninguna diferencia entre los tratamientos con noretisterona y con placebo, y evidencia de certeza moderada a baja de ninguna diferencia entre los tratamientos con progesterona y con placebo para la epilepsia catamenial. Sin embargo, debido a que todos los estudios incluidos tenían escaso poder estadístico, no se pueden descartar efectos clínicos importantes.

La revisión destacó una deficiencia general en la base bibliográfica sobre la efectividad de una amplia variedad de otras intervenciones hormonales y no hormonales que se utilizan actualmente en la práctica, en particular en las mujeres que no tienen una menstruación regular. Se necesitan más ensayos clínicos en esta área.

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Antecedentes: 

Esta es una versión actualizada de una revisión Cochrane publicada anteriormente en 2019.

La epilepsia catamenial describe un empeoramiento de las crisis epilépticas relacionadas con el ciclo menstrual y puede afectar a alrededor del 40% de las mujeres con epilepsia. Los días vulnerables del ciclo menstrual para las crisis epiléptica son los días perimenstruales (patrón C1), en el momento de la ovulación (patrón C2) y durante la fase luteínica (patrón C3). La reducción de los niveles de progesterona de forma premenstrual y la reducción de la secreción durante la fase luteínica están implicadas en los patrones catameniales C1 y C3. Se ha demostrado que la reducción del nivel de progesterona reduce la sensibilidad al neurotransmisor inhibidor en estudios preclínicos, lo que aumenta el riesgo de convulsiones. Se ha implicado un aumento preovulatorio del estrógeno en el patrón C2 de la exacerbación de las convulsiones, aunque no se conoce el mecanismo exacto por el cual esta elevación aumenta el riesgo. Las prácticas de tratamiento actuales incluyen el uso de tratamientos hormonales en pulsos (p.ej., progesterona) y no hormonales (p.ej., clobazam o acetazolamida) en las mujeres con menstruaciones regulares, y el cese completo de la menstruación mediante el uso de hormonas sintéticas (p.ej., medroxiprogesterona [Depo-Provera] o análogos de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH] [triptorelina y goserelina]) en las mujeres con menstruación irregular.

La epilepsia catamenial y la exacerbación de las crisis son frecuentes en las mujeres con epilepsia. Es posible que las mujeres no estén recibiendo el tratamiento adecuado para las crisis epilépticas debido a la incertidumbre con respecto a qué tratamiento funciona mejor y cuándo se debe administrar el tratamiento durante el ciclo menstrual, así como el posible impacto sobre la fertilidad, el ciclo menstrual, la salud ósea y la salud cardiovascular. Esta revisión pretende abordar estas cuestiones para informar la práctica clínica y la investigación futura.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y la tolerabilidad de los tratamientos hormonales y no hormonales para las convulsiones exacerbadas por el ciclo menstrual, en mujeres con menstruaciones regulares o irregulares. Se resumió la evidencia de los ensayos controlados aleatorizados y cuasialeatorizados de tratamientos hormonales y no hormonales en mujeres con epilepsia catamenial de cualquier patrón.

Métodos de búsqueda: 

El 20 de julio de 2021 se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos para obtener la última actualización: Registro Cochrane de Estudios (Cochrane Register of Studies) (CRS Web) y MEDLINE (Ovid, 1946 al 19 de julio de 2021). CRS Web incluye ensayos controlados aleatorizados (ECA) o cuasialeatorizados de PubMed, Embase, ClinicalTrials.gov, la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud, el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials; CENTRAL) y los registros especializados de los Grupos Cochrane de Revisión, incluido el Grupo Cochrane de Epilepsia (Cochrane Epilepsy). No se aplicaron restricciones de idioma. Se verificaron las listas de referencias de los estudios identificados en busca de informes adicionales de estudios relevantes.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ECA y los ensayos controlados cuasialeatorizados con un diseño cegado o abierto que asignaron al azar a las participantes de forma individual (es decir, se excluyeron los ensayos aleatorizados por conglomerados). Se incluyeron los ensayos cruzados (cross-over) cuando cada período de tratamiento tenía al menos 12 semanas de duración y el ensayo tenía un período de lavado adecuado. Se incluyeron los siguientes tipos de intervenciones: mujeres con cualquier patrón de epilepsia catamenial que recibieron una intervención farmacológica hormonal o no hormonal además de un régimen farmacológico antiepiléptico existente durante una duración mínima del tratamiento de 12 semanas.

Obtención y análisis de los datos: 

Se extrajeron datos sobre los factores del diseño de los estudios y las características demográficas de las participantes de los estudios incluidos. Los desenlaces principales de interés fueron: proporción de mujeres sin crisis epilépticas, proporción de mujeres que respondieron al tratamiento (al menos una disminución del 50% en la frecuencia de las crisis epilépticas a partir del inicio del estudio) y cambio medio en la frecuencia de las crisis epilépticas. Los desenlaces secundarios incluyeron: número de retiros, número de mujeres que presentaron eventos adversos de interés (exacerbación de las crisis epilépticas, eventos cardíacos, eventos tromboembólicos, osteoporosis y salud ósea, trastornos del estado de ánimo, sedación, trastornos del ciclo menstrual y problemas de fertilidad) y desenlaces de calidad de vida.

Resultados principales: 

Después de la revisión de los títulos, los resúmenes y los textos completos, se incluyeron ocho artículos de texto completo que informaban sobre cuatro ECA doble ciego controlados con placebo. Se incluyeron dos ECA cruzados de la noretisterona en pulsos y dos ECA paralelos de la progesterona en pulsos que reclutaron a un total de 192 mujeres de entre 13 y 45 años de edad con epilepsia catamenial. No se encontraron ECA de tratamientos no hormonales de la epilepsia catamenial ni en mujeres con menstruaciones irregulares.

No fue posible realizar un metanálisis de los desenlaces principales, por lo que se realizó una síntesis narrativa. En los dos ECA que evaluaron la noretisterona versus placebo (24 participantes) no se informaron diferencias entre los tratamientos en el cambio medio en la frecuencia de las crisis epilépticas. No se informaron los desenlaces de la proporción de mujeres sin crisis epilépticas ni de las mujeres que respondieron con una disminución del 50%. En los ECA que evaluaron la progesterona versus placebo (168 participantes), los estudios informaron resultados contradictorios sobre los desenlaces principales. Un ECA de la progesterona no informó diferencias significativas entre la progesterona de 600 mg/día administrada en los días 14 a 28 y el placebo con respecto a las mujeres que respondieron con una disminución del 50%, las tasas de mujeres sin crisis epilépticas y el cambio en la frecuencia de las crisis epilépticas para cualquier tipo de convulsiones. El otro ECA de la progesterona informó que la disminución en la frecuencia de las crisis epilépticas a partir del inicio en el grupo de progesterona fue significativamente mayor que la disminución de la frecuencia de las crisis epilépticas a partir del inicio en el grupo placebo.

Los resultados en cuanto a los desenlaces secundarios de eficacia no mostraron diferencias significativas entre los grupos en los ECA de progesterona agrupados en cuanto al retiro del tratamiento por cualquier motivo (razón de riesgos [RR] agrupada 1,56; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,81 a 3,00; p = 0,18; I2 = 0%) o los retiros del tratamiento debido a eventos adversos (RR agrupada 2,91; IC del 95%: 0,53 a 16,17; p = 0,22; I2 = 0%). No se informaron retiros del tratamiento en los ECA de la noretisterona. Los ECA proporcionaron información limitada sobre los eventos adversos, aunque un ECA de la progesterona no informó diferencias significativas en el número de mujeres que presentaron eventos adversos (diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, fatiga, nasofaringitis, mareos, cefalea y depresión). Ningún estudio informó sobre la calidad de vida.

Se consideró que la evidencia de los desenlaces relacionados con los ECA de progesterona incluidos era de certeza baja a moderada debido al riesgo de sesgo, y en el caso de los desenlaces relacionados con los ECA de noretisterona incluidos, era de certeza muy baja debido a la imprecisión grave y al riesgo de sesgo.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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