Antecedentes
La enfermedad arterial periférica (EAP) ocurre cuando el flujo sanguíneo a los miembros está restringido debido a un estrechamiento en las arterias. Este problema circulatorio está en aumento en la población debido a los mayores niveles de diabetes y al envejecimiento poblacional. Debido al flujo sanguíneo restringido, la EAP puede causar dolor en las piernas al caminar, por lo general después de alguna distancia (conocido como "claudicación intermitente”). A medida que la enfermedad se vuelve más grave, el paciente puede presentar dolor intenso mientras está en reposo, así como úlceras en los pies y las piernas (lo que se conoce como "isquemia crítica del miembro"). La EAP se puede tratar con medicación o mediante intervenciones como procedimientos quirúrgicos o endovasculares (la intervención endovascular se realiza a través de una incisión pequeña para acceder a los vasos, por lo que es menos invasiva que la cirugía). Sin embargo, muchos pacientes no responderán a la medicación, y los procedimientos quirúrgicos o endovasculares pueden no ser apropiados debido a los riesgos médicos. En estos casos, para la EAP extrema, la única opción para tratar el trastorno es la amputación. Se necesitan tratamientos que puedan ayudar a reparar los vasos de los miembros de los pacientes con EAP para restaurar el flujo sanguíneo adecuado.
La terapia génica es un enfoque nuevo mediante el cual se inyecta en las piernas del paciente material genético, codificado para las proteínas que pueden ayudar a mejorar el flujo sanguíneo al restaurar los vasos sanguíneos. Los ensayos han mostrado que este tratamiento es seguro, pero aún no se sabe si es efectivo para reducir el riesgo de amputación o mejorar la calidad de vida.
Pregunta de la revisión
¿Hay una diferencia en los resultados de efectividad (como amputación, muerte, cicatrización de la úlcera y calidad de vida) entre los pacientes con EAP sintomática que reciben terapia génica y los que no reciben terapia génica?
Características de los estudios
Se incluyeron 17 estudios con un total de 1988 participantes (evidencia actual hasta noviembre de 2017). Estos estudios utilizaron diversos tipos de terapia génica, así como diferentes dosis y algunos proporcionaron tratamientos únicos y algunos tratamientos repetidos. La mayoría de los estudios incluyeron a pacientes con isquemia crítica del miembro; tres estudios incluyeron a pacientes con claudicación intermitente.
Resultados clave
Al combinar los datos, no se encontraron diferencias claras entre los pacientes que recibieron terapia génica y los que no la recibieron en cuanto a la supervivencia sin amputación (pacientes que no fueron sometidos a amputación y no murieron), la amputación mayor (por encima del tobillo) o la muerte. Se observó una mejoría en la cicatrización completa de la úlcera en el grupo de tratamiento con terapias génicas en comparación con el grupo control. Los estudios no muestran diferencias claras en las puntuaciones de los síntomas de dolor, pero se evaluaron sólo dos estudios en este resultado. No se dispone de datos suficientes para mostrar si hubo una diferencia entre los grupos en la medida del flujo sanguíneo conocida como "índice tobillo-brazo". No fue posible combinar los datos sobre la calidad de vida ni las distancias de caminata sin dolor (distancia que se puede caminar sin presentar dolor en la pierna).
Calidad de la evidencia
El riesgo de sesgo de los estudios incluidos varió enormemente, lo que fue un motivo de inquietud debido a que los estudios no informaron claramente los métodos ni el seguimiento de los participantes. La mayoría de los estudios utilizaron un control placebo, que aumenta el riesgo de que los resultados puedan haber sido diferentes si los pacientes hubiesen sabido que recibieron el tratamiento o el control. Las empresas que producen los tratamientos examinados patrocinaron todos los ensayos incluidos.
La calidad de la evidencia varió de moderada a muy baja. Para la supervivencia sin amputación, la amputación mayor y la muerte, se consideró que la calidad de la evidencia fue moderada debido a las diferencias entre los estudios. Para la cicatrización de la úlcera, el riesgo de sesgo fue fuente de preocupación, y los resultados de los estudios fueron imprecisos debido a que se informaron pocos eventos. La calidad de la evidencia para la calidad de vida fue muy baja debido a las diferencias entre los estudios y a que no hubo información suficiente para combinar los resultados de los estudios. La calidad de la evidencia para el índice tobillo-brazo fue baja debido a que sólo un estudio con pocos participantes informó este resultado. Para las puntuaciones de los síntomas de dolor, la calidad de la evidencia fue muy baja debido a los problemas técnicos en uno de los dos estudios, así como las diferencias entre los dos estudios y la cantidad escasa de participantes.
Evidencia de calidad moderada no muestra diferencias claras en la supervivencia sin amputación, la amputación mayor ni la mortalidad por todas las causas entre los pacientes tratados con terapia génica y los que no recibieron terapia génica. Cierta evidencia indica que la terapia génica puede dar lugar a una mejor cicatrización completa de la úlcera, pero este resultado se debe explorar con un mejor informe de la medida, como la disminución en el área de la úlcera en cm² y una mejor descripción de los tipos de úlcera y de la cicatrización. Se necesitan datos estandarizados adicionales que sean susceptibles al metanálisis para evaluar otros resultados como la calidad de vida, el índice tobillo-brazo, las puntuaciones de los síntomas y la distancia de claudicación.
La incidencia y la prevalencia de la enfermedad arterial periférica (EAP), causada por el estrechamiento de las arterias en los miembros, aumentan a medida que la población envejece y a medida que la diabetes se vuelve más prevalente. La EAP puede causar dolor en los miembros al caminar, conocido como claudicación intermitente, o puede ser más grave y causar dolor en reposo, ulceración y en último término gangrena y pérdida del miembro. Este estadio más grave de la EAP se conoce como "isquemia crítica del miembro". Los tratamientos para la EAP incluyen fármacos que ayudan a reducir el mayor riesgo de eventos cardiovasculares y ayudan a mejorar el flujo sanguíneo, así como la reparación quirúrgica o endovascular o la derivación de las arterias bloqueadas. Sin embargo, muchos pacientes no responden a los fármacos y no son adecuados para el tratamiento quirúrgico o endovascular, lo que hace que la amputación sea la última opción. La terapia génica es un enfoque nuevo en el que se inyecta material genético, codificado para las proteínas, que puede ayudar a aumentar la revascularización en los miembros afectados de los pacientes. Se ha demostrado que este tipo de tratamiento es seguro, pero aún no se sabe su eficacia, en especial con respecto a la cicatrización de la úlcera, los efectos sobre la calidad de vida y otros resultados sintomáticos.
Evaluar los efectos de la terapia génica para la enfermedad arterial periférica sintomática.
El especialista en información del Grupo Cochrane Vascular (Cochrane Vascular Information Specialist) buscó en Cochrane CENTRAL, registro especializado del Grupo Cochrane Vascular (Cochrane Vascular Specialised Register), MEDLINE Ovid, Embase Ovid, CINAHL en AMED, y también en registros de ensayos (todas las búsquedas se realizaron el 27 de noviembre de 2017). También se verificaron las listas de referencias de los estudios incluidos y las revisiones sistemáticas para obtener estudios adicionales.
Se incluyeron los estudios aleatorios y cuasialeatorios que evaluaron la terapia génica versus ninguna terapia génica en pacientes con EAP. Se excluyeron los estudios que evaluaron el tratamiento directo con hormonas del crecimiento o los tratamientos con células.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los estudios, evaluaron su calidad y extrajeron los datos de los estudios incluidos. Se recopiló la información relevante sobre cada estudio, así como los datos de los resultados de supervivencia sin amputación, cicatrización de la úlcera, calidad de vida, amputación, mortalidad por todas las causas, índice tobillo-brazo, puntuaciones de los síntomas y distancia de claudicación.
En esta revisión se incluyeron un total de 17 estudios con 1988 participantes (evidencia actual hasta noviembre de 2017). Tres estudios limitaron la inclusión a los pacientes con claudicación intermitente, 12 limitaron la inclusión a los pacientes con niveles variables de isquemia crítica del miembro y dos incluyeron a pacientes con cualquiera de los trastornos. Los investigadores de los estudios evaluaron muchos tipos diferentes de terapias génicas, mediante diferentes protocolos. La mayoría de los estudios evaluaron la terapia génica que codifica para el factor de crecimiento; seis estudios utilizaron genes que codifican para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), cuatro utilizaron genes que codifican para el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, por sus siglas en inglés) y tres utilizaron genes codificados para el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés). Dos estudios evaluaron la terapia génica con factor 1-alfa inducible por hipoxia (HIF-1α, por sus siglas en inglés), un estudio utilizó una terapia génica con locus-1 de desarrollo endotelial y el estudio final evaluó una terapia génica con factor-1 derivado de células estromales (SDF-1, por sus siglas en inglés). La mayoría de los estudios informó los resultados después de 12 meses de seguimiento, pero el seguimiento varió de tres meses a dos años.
El riesgo general de sesgo varió entre los estudios, muchos estudios no aportaron detalles suficientes para determinar de forma adecuada el riesgo bajo de sesgo en muchos dominios. Dos estudios no utilizaron un control placebo, lo que dio lugar a riesgo de sesgo de realización. Varios estudios informaron en protocolos anteriores o en las secciones de Métodos que presentarían datos sobre determinados resultados sobre los que luego no proporcionaron información, aumentando el riesgo de sesgo de informe. Todos los estudios incluidos informaron patrocinios de entidades institucionales, lo que dio lugar a un riesgo incierto de otro sesgo. La calidad general de la evidencia varió de moderada a muy baja, en general como resultado de la heterogeneidad y la imprecisión, y pocos o ningún estudio informó sobre los resultados.
La evidencia indica que no hay diferencias claras en los resultados de supervivencia sin amputación, amputación mayor ni mortalidad por todas las causas entre los pacientes tratados con terapia génica y los que no recibieron este tratamiento (evidencia de calidad moderada). Evidencia de calidad baja indica una mejoría en la cicatrización completa de la úlcera con la terapia génica (odds ratio [OR] 2,16; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,02 a 4,59; P = 0,04). No fue posible combinar los datos sobre la calidad de vida ni establecer una conclusión en este momento con respecto a este resultado (evidencia de muy baja calidad). Se incluyó un estudio en el metanálisis del índice tobillo-brazo, que no mostró diferencias claras entre los tratamientos, pero no es posible establecer una asociación general (evidencia de baja calidad). Se combinaron en un metanálisis las puntuaciones de los síntomas de dolor según lo evaluado con escalas analógicas visuales en dos estudios y no se encontraron diferencias claras entre los grupos de tratamiento (evidencia de muy baja calidad). Se realizaron análisis de subgrupos extensivos según la clasificación de la EAP, el esquema de dosis, el tipo de vector y el gen utilizado, pero no se identificaron diferencias significativas.
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