Ataluren y compuestos similares (terapias específicas para las mutaciones del codón de terminación prematura de clase I) para la fibrosis quística

Pregunta de la revisión

¿Cuáles son los efectos del ataluren y los compuestos similares (tratamientos específicos para las mutaciones del codón de terminación prematura [clase I]) en los resultados clínicos (calidad de vida, función pulmonar y efectos adversos) en los pacientes con fibrosis quística?

Antecedentes

En pacientes con fibrosis quística, existen defectos en el gen que codifica una proteína llamada regulador de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quística. En particular, lo anterior afecta las vías respiratorias, que se deshidratan y dificultan la depuración del moco espeso, lo cual a su vez da lugar a infección pulmonar progresiva y daño, y a una reducción de la esperanza de vida. El ataluren y los compuestos similares pueden ocultar la secuencia del gen anormal y podrían restaurar la producción de la proteína defectuosa en los pacientes con determinadas mutaciones de la fibrosis quística (mutaciones del codón de terminación prematura [clase I]). Estos tratamientos procuran ayudar a que las vías respiratorias retengan más agua permitiéndoles depurar mejor el moco, para que estos pacientes contraigan menos infecciones pulmonares.

Fecha de la búsqueda

Estas pruebas están actualizadas hasta el 24 octubre 2016.

Características de los estudios

Se encontró un ensayo (con 238 participantes) que comparaba ataluren con placebo (un tratamiento simulado sin medicación activa). El ensayo duró 48 semanas e incluyó tanto a hombres como a mujeres a partir de los seis años de edad. Todos los participantes presentaban al menos una copia de una mutación sin sentido (un tipo de mutación de clase I que causa fibrosis quística).

Resultados clave

En los pacientes que recibieron ataluren, no hubo mejorías en los resultados clínicos como la calidad de vida, la función pulmonar, las exacerbaciones (brote de la enfermedad), los niveles de cloruro en el sudor (sal) ni el peso. El ensayo halló que el deterioro renal fue más común en los pacientes que recibieron ataluren. Los investigadores del ensayo luego analizaron los resultados de una manera que no se había planificado originalmente y consideraron de qué forma el ataluren o el placebo afectaban a los pacientes de acuerdo a si estaban recibiendo tobramicina inhalada sobre una base a largo plazo o no. Se encontró que entre los que no recibieron tobramicina inhalada, la función pulmonar se deterioró a una tasa más lenta y hubo menos exacerbaciones en el grupo de ataluren en comparación con el grupo de placebo.

Actualmente no se han encontrado pruebas de alta calidad suficientes para determinar el efecto del ataluren para el tratamiento de los pacientes con fibrosis quística. Se recomienda que los futuros ensayos se diseñen e informen claramente para que los resultados se puedan incluir en una revisión sistemática.

Calidad de la evidencia

La calidad de las pruebas se consideró moderada con incertidumbre debido a cuán ampliamente variaron los resultados entre los participantes. La posibilidad de que los participantes tuvieran perspectivas iguales de estar en cualquier grupo (ataluren o placebo) y que nadie pudiese darse cuenta a qué grupo pertenecería la próxima persona produjo satisfacción; este hecho dio lugar a que los pacientes más sanos no recibieran tratamiento, y a que los resultados parecieran mejores. Se cree que los médicos que realizaron el ensayo y los que participaron en el ensayo no sabían qué tratamiento estaba recibiendo cada paciente. Existen algunas inquietudes en cuanto al énfasis que los investigadores le han otorgado a los resultados de una comparación que no habían planificado (uso de tobramicina inhalada a largo plazo). Lamentablemente, el ensayo no informó todos sus resultados claramente; en ocasiones no se informaron de una manera que se pudiera utilizar en la revisión y a veces no informaron los datos en absoluto. Lo anterior afectó la certeza con la cual se evaluaron los resultados generales.

Fuentes de financiación de los ensayos

El ensayo fue patrocinado por PTC Therapeutics Incorporated. La Cystic Fibrosis Foundation, la Food and Drug Administration's Office of Orphan Products Development y los National Institutes of Health (NIH) también financiaron el ensayo.

Conclusiones de los autores: 

Actualmente hay pruebas insuficientes para determinar el efecto del ataluren como un tratamiento para los pacientes con fibrosis quística que presentan mutaciones de clase I. Los ensayos futuros deben evaluar cuidadosamente los eventos adversos, en especial el deterioro renal y considerar la posibilidad de interacciones medicamentosas. Deben evitarse los ensayos cruzados (cross-over) debido a la posibilidad de que el tratamiento cambie la evolución natural de la fibrosis quística.

Leer el resumen completo…
Antecedentes: 

La fibrosis quística es un trastorno genético común que acorta la vida en la población caucásica (menos común en otros grupos étnicos) causado por la mutación de un único gen que codifica la producción de la proteína reguladora de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quística. Esta proteína coordina el transporte de sal (y bicarbonato) a través de las superficies de las células y la mutación afecta más particularmente a las vías respiratorias. En los pulmones de los pacientes con fibrosis quística, las proteínas defectuosas dan lugar a un líquido superficial deshidratado y al compromiso de la depuración mucociliar. El moco espeso resultante da lugar a que la vía respiratoria sea propensa a la infección crónica y la inflamación, lo cual en consecuencia daña la estructura de las vías respiratorias, y con el tiempo resulta en insuficiencia respiratoria. Además, las anomalías en la proteína reguladora de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quística causan otras complicaciones sistémicas que incluyen desnutrición, diabetes y subfertilidad.

Se han descrito cinco clases de mutación, de acuerdo al impacto de la mutación en el procesamiento de la proteína reguladora de conductancia de transmembrana de la fibrosis quística en la célula. En las mutaciones de clase I, la presencia de codones de terminación prematura impide la producción de cualquier proteína funcional lo cual resulta en un fenotipo grave de fibrosis quística. Los adelantos en la comprensión de la genética molecular de la fibrosis quística han dado lugar al desarrollo de tratamientos nuevos específicos para las mutaciones. Las terapias dirigidas a las mutaciones de clase I (codones de terminación prematura) procuran ocultar la secuencia del gen anormal y permitir que el mecanismo celular normal lea a través de la mutación, restaurando potencialmente la producción de la proteína reguladora de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quística. A su vez, este proceso podría dar lugar a que el transporte de sales en las células funcione más normalmente lo cual podría reducir la infección crónica y la inflamación que caracteriza la enfermedad pulmonar en los pacientes con fibrosis quística.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del ataluren y los compuestos similares en los resultados clínicamente importantes en pacientes con fibrosis quística que presentan mutaciones de clase I (codones de terminación prematura).

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), compilado a partir de búsquedas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en revistas y libros de resúmenes de congresos. Además, también se buscó en las listas de referencias de artículos relevantes. Última búsqueda en el registro del grupo: 24 octubre 2016.

Se realizaron búsquedas en los registros de ensayos clínicos mantenidos por el European Medicines Agency, los National Institutes of Health de los Estados Unidos y la OMS. Última búsqueda en registros de ensayos clínicos: 28 de noviembre de 2016.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios con un diseño de grupos paralelos que compararan ataluren y compuestos similares (tratamientos específicos para las mutaciones de clase I) con placebo en pacientes con fibrosis quística con al menos una mutación de clase I. Los ensayos cruzados (cross-over) se examinaron de forma individual para evaluar si podían incluirse los datos del primer brazo de tratamiento. Se excluyeron los ensayos que combinaban los tratamientos para las mutaciones del codón de terminación prematura de clase I con otros tratamientos específicos para las mutaciones.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo y extrajeron los datos de los estudios incluidos; establecieron contacto con los autores de los ensayos para obtener datos adicionales.

Resultados principales: 

Las búsquedas identificaron 28 referencias a ocho ensayos; cinco ensayos fueron excluidos (tres eran ensayos cruzados, uno no era aleatorio y uno no presentaba resultados relevantes), un ensayo cruzado (cross-over) está aguardando clasificación y en espera de la provisión de los datos y un ensayo está en curso. El ensayo controlado aleatorio de grupos paralelos incluido comparó ataluren con placebo durante 48 semanas en 238 participantes (rango de edad de 6 a 53 años) con fibrosis quística que presentaban al menos una mutación sin sentido (un tipo de mutación de clase I).

La calidad de las pruebas y las evaluaciones del riesgo de sesgo para el ensayo fueron moderadas en general. La generación de la secuencia aleatoria, la ocultación de la asignación y el cegamiento del personal del ensayo estuvieron bien documentados; el cegamiento de los participantes fue menos claro. Algunos datos de los participantes fueron excluidos del análisis. El ensayo se evaluó como en alto riesgo de sesgo para el informe de resultado selectivo, especialmente al informar sobre el subgrupo de participantes post hoc del ensayo por administración de antibióticos inhalados de forma crónica.

El ensayo fue patrocinado por PTC Therapeutics Incorporated con apoyo de subvenciones de la Cystic Fibrosis Foundation, la Food and Drug Administration's Office of Orphan Products Development y los National Institutes of Health (NIH).

El ensayo no informó ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en la calidad de vida, evaluada con la puntuación del dominio respiratorio del Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ni mejorías en las medidas de la función respiratoria (diferencia de medias del cambio relativo en el volumen espiratorio máximo a un segundo 2,97% [intervalo de confianza del 95%: -0,58 a 6,52]). El ataluren se asoció con una tasa significativamente mayor de episodios de deterioro renal, cociente de riesgos 17,70 (intervalo de confianza de 99% 1,28 a 244,40). El ensayo no informó efectos significativos del tratamiento para el ataluren en cuanto a los resultados secundarios de la revisión: exacerbación pulmonar; puntuación de la tomografía computarizada; peso; índice de masa corporal; y cloruro en el sudor. No se informaron muertes en el ensayo.

Un análisis de subgrupos post hoc de los participantes que no recibieron tobramicina inhalada de forma crónica (n = 146) demostró resultados favorables para el ataluren (n = 72) en cuanto al cambio relativo en el % del volumen espiratorio forzado previsto a un segundo y la tasa de exacerbación pulmonar. Los participantes que recibieron tobramicina inhalada de forma crónica parecieron tener una tasa reducida de exacerbación pulmonar en comparación con los que no recibieron tobramicina inhalada de forma crónica. Esta interacción medicamentosa no se previó y puede afectar la interpretación de los resultados del ensayo.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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