Tratamiento para la vasculitis crioglobulinémica asociada al virus de la hepatitis C

¿Cuál es el problema?

Actualmente, la segunda infección viral crónica más frecuente en el mundo es la infección por el virus de la hepatitis C (HCV), antes de la aparición del nuevo tratamiento con agentes antivirales de acción directa. El HCV causa enfermedad hepática crónica así como síntomas extrahepáticos y uno de los más frecuentes es la crioglobulinemia mixta. Las inmunoglobulinas que precipitan a baja temperatura (por debajo de los 4ºC) y se vuelven a disolver después del calentamiento a 37ºC se llaman crioglobulinas ("crio" proviene de la palabra griega "frío"). Las crioglobulinas causan daño en los órganos a través de dos vías principales: el síndrome de hiperviscosidad y los mecanismos de mediación inmune. Lo anterior causa vasculitis crioglobulinémica, que es la manifestación de una inflamación de los vasos de tamaño pequeño y mediano producida por una proteína patógena llamada IgM con actividad del factor reumatoide generada por una expansión de las células B. Los complejos inmunes formados precipitan principalmente en la piel, las articulaciones, los riñones y las fibras nerviosas periféricas. Se deseaba evaluar los efectos de cualquier tratamiento para el daño en la piel, las articulaciones, los riñones o las fibras nerviosas periféricas que se presenta en la infección por HCV.

¿Qué se hizo?

Se identificaron 10 ensayos controlados aleatorios (ECA) con 394 participantes que cumplieron los criterios de inclusión. Esta revisión consideró tres estrategias posibles para controlar la enfermedad y para investigar su repercusión sobre resultados a corto y a largo plazo: eliminación de la infección por HCV mediante la administración de interferón o de nuevos agentes antivirales de acción directa, eliminación de las crioglobulinas mediante el uso de aféresis por inmunoadsorción o supresión de las expansiones clonales de las células B con el uso de rituximab. Estas estrategias se podrían utilizar en los pacientes adultos generalmente en combinación con agentes antivirales.

¿Qué se encontró?

Al considerar la limitación de la falta de estudios con nuevos agentes antivirales de acción directa, se encontraron algunos efectos beneficiosos relacionados con las enfermedades de la piel, los nervios o los riñones con la administración de rituximab, tratamiento antiviral con IFN o aféresis por inmunoadsorción en comparación con la administración de otros fármacos inmunosupresores. Estas tres intervenciones no se compararon de forma directa.

Conclusiones

Para tratar la crioglobulinemia mixta asociada con el HCV siempre es recomendable eliminar la infección por HCV mediante el uso de cualquier tratamiento antiviral (en esta revisión sólo se evaluó el tratamiento con interferón debido a que no se han publicado ECA con antivirales nuevos que consideren esta enfermedad). En dependencia del grado de la crioglobulinemia mixta relacionada con el HCV se recomendaría combinar el tratamiento antiviral con la supresión de las expansiones clonales de las células B mediante el uso de rituximab o con la eliminación de las crioglobulinas mediante el uso de inmunoadsorción debido a una mejoría más rápida y más duradera de las lesiones de la piel, las articulaciones, los riñones o las fibras nerviosas periféricas. Se necesitan con urgencia estudios con nuevos antivirales para guiar el tratamiento.

Conclusiones de los autores: 

Para tratar la crioglobulinemia mixta asociada con el HCV, puede ser beneficioso eliminar la infección por HCV mediante tratamiento antiviral e interrumpir la respuesta inmunitaria con rituximab. Para la vasculitis cutánea y para algunos hallazgos de laboratorio, puede ser apropiado combinar el tratamiento antiviral con la supresión de las expansiones clonales de las células B con la administración de rituximab. La aplicabilidad de la evidencia examinada en esta revisión es limitada por la falta de estudios con antivirales de acción directa, que se necesitan con urgencia para guiar el tratamiento.

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Antecedentes: 

La crioglobulinemia mixta asociada al virus de la hepatitis C (HCV) es la manifestación de una inflamación de los vasos de tamaño pequeño y mediano producida por una IgM patógena con actividad del factor reumatoide generada mediante una expansión de las células B. Los complejos inmunes formados precipitan principalmente en la piel, las articulaciones, los riñones o las fibras nerviosas periféricas. Los enfoques terapéuticos actuales están dirigidos a la eliminación de la infección por HCV, la eliminación de las crioglobulinas, así como de las expansiones clonales de las células B. No se ha establecido el tratamiento óptimo para dicha afección.

Objetivos: 

Esta revisión tiene como objetivo considerar los efectos beneficiosos y perjudiciales de las opciones de tratamiento actualmente disponibles para tratar la crioglobulinemia mixta asociada con el HCV con manifestaciones activas de vasculitis (cutánea o glomerulonefritis).

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón y Trasplante (Cochrane Kidney and Transplant's Specialised Register) hasta el 30 de noviembre de 2017, a través del contacto con el especialista en información, utilizando términos de búsqueda relevantes para esta revisión. Los estudios en el registro se identifican mediante búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y EMBASE, en actas de congresos, en el International Clinical Trials Register (ICTRP) Search Portal, y en ClinicalTrials.gov.

Criterios de selección: 

Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los ensayos controlados cuasialeatorios que consideraron intervenciones dirigidas al tratamiento de la vasculitis crioglobulinémica asociada con el HCV (fármacos inmunosupresores y tratamiento de recambio plasmático).

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los títulos y resúmenes recuperados. Se estableció contacto con los autores de los estudios incluidos para obtener información faltante. Se realizaron análisis estadísticos con un modelo de efectos aleatorios y los resultados se expresaron como cociente de riesgos (CR) o diferencia de medias (DM) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Los resultados primarios planificados fueron enfermedad renal, vasculitis cutánea, síntomas musculoesqueléticos, artralgia articular periférica, neuropatías periféricas, compromiso hepático, compromiso pulmonar intersticial, vasculitis diseminada y muerte. Otros resultados planificados fueron: duración del tratamiento, hallazgos de laboratorio, efectos adversos, fracaso del tratamiento antiviral, linfoma de células B, trastornos endocrinos y costos del tratamiento.

Resultados principales: 

Se incluyeron 10 estudios en la revisión (394 participantes). Ninguno de ellos evaluó antivirales de acción directa. Siete estudios fueron estudios de centro único y tres fueron multicéntricos. La duración de los estudios varió de seis a 36 meses. El riesgo de sesgo generalmente fue incierto o bajo. Se examinaron tres intervenciones diferentes: administración de rituximab (tres estudios, 118 participantes); interferón (IFN) (IFN comparado con otras estrategias (cinco estudios, 223 participantes); IFN durante seis meses versus un año (un estudio, 36 participantes), y aféresis por inmunoadsorción versus tratamiento inmunosupresor solo (un estudio, 17 participantes).

La administración de rituximab puede mejorar ligeramente la vasculitis cutánea (dos estudios, 78 participantes: CR 0,57; IC del 95%: 0,28 a 1,16; evidencia de certeza moderada) y dio lugar a poca o ninguna diferencia en la enfermedad renal (evidencia de certeza moderada). En cuanto a los datos de laboratorio, no estuvo claro el efecto del rituximab en los criocritos (DM -2,01%; IC del 95%: -10,29% a 6,27%, evidencia de certeza baja) ni en la replicación del HCV. El rituximab puede aumentar ligeramente las reacciones a la infusión en comparación con la medicación inmunosupresora (tres estudios, 118 participantes: CR 4,33; IC del 95%: 0,76 a 24,75; evidencia de certeza moderada); sin embargo, las interrupciones del tratamiento debido a las reacciones adversas fueron similares (tres estudios, 118 participantes: CR 0,97; IC del 95%: 0,22 a 4,36; evidencia de certeza moderada.

Los efectos del lFN sobre los síntomas clínicos se evaluaron sólo en resultados narrativos. Cuando se evaluaron los parámetros de laboratorio, el IFN dio lugar a poca o ninguna diferencia en los niveles de alanina transaminasa (ALT) a los seis meses (dos estudios, 39 participantes: DM -5,89; IC del 95%:-55,77 a 43,99); la actividad del factor reumatoide a los seis meses (un estudio, 13 participantes: DM 97,00 UI/ml; IC del 95%: -187,37 a 381,37), o los niveles de C4 a los 18 meses (dos estudios, 49 participantes: DM -0,04 mg/dl; IC del 95%: -2,74 a 2,67). Por otro lado, a los 18 meses el IFN probablemente puede reducir la ALT (dos estudios, 39 participantes: DM -28,28 UI/l; IC del 95%: -48,03 a -8,54) y la IgM (-595,75 mg/dl; IC del 95%: -877,2 a -314,3), aunque toda la evidencia se consideró de baja certeza. Un estudio informó que las reacciones a la infusión pueden ser mayores en el grupo de IFN en comparación con el tratamiento inmunosupresor (CR 27,82; IC del 95%: 1,72 a 449,18), y que el IFN puede dar lugar a más interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas (cuatro estudios, 148 participantes: CR 2,32; IC del 95%: 0,91 a 5,90) con evidencia de baja certeza. El tratamiento con interferón probablemente mejoró la vasculitis cutánea (tres estudios, 95 participantes: CR 0,60; IC del 95%: 0,36 a 1,00) y la proteinuria (dos estudios, 49 participantes: DM -1,98 g/24 h; IC del 95%: -2,89 a -1,07), sin cambio en la creatinina sérica a los 18 meses (dos estudios, 49 participantes: DM -30,32 μmol/l; IC del 95%: -80,59 a 19,95).

El tratamiento por seis meses versus por un año con IFN dio lugar a diferencias en cuanto al mantenimiento de la respuesta, el 89% de los pacientes del grupo de seis meses presentó una recurrencia y sólo el 11% mantuvo una respuesta a largo plazo al año, mientras que en el grupo de un año sólo el 78% presentó una recurrencia y se observó una respuesta a largo plazo en el 22%. El tratamiento por un año se relacionó con un número mayor de efectos secundarios (de gravedad suficiente para provocar la interrupción del tratamiento en dos casos) en comparación con el esquema de seis meses.

Un estudio informó que no se observaron efectos claros de la aféresis por inmunoadsorción sobre la vasculitis cutánea (CR 0,44; IC del 95%: 0,05 a 4,02), las neuropatías periféricas (CR 2,70; IC del 95%: 0,13 a 58,24), la artralgia de las articulaciones periféricas (CR 2,70; IC del 95%: 0,13 a 58,24) ni los criocritos (DM 0,01%; IC del 95%: -1,86 a 1,88) a los seis meses y no se informaron reacciones a la infusión. Sin embargo, al evaluar las puntuaciones clínicas, se informó que los cambios fueron más favorables con la aféresis por inmunoadsorción con una remisión mayor de las complicaciones clínicas graves (80% versus 33%, p = 0,05) en comparación con el tratamiento inmunosupresor solo.

En cuanto a la muerte, no fue posible presentar una estimación agrupada del efecto de la intervención debido a que la mayoría de los estudios no informaron las muertes o no informaron la muerte como un resultado.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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