Riesgo de cáncer endometrial en pacientes con subfertilidad sometidas a estimulación ovárica

Antecedentes
En el tratamiento para la subfertilidad (retraso para lograr el embarazo), se utilizan varios medicamentos para estimular la ovulación (proceso de maduración y liberación de óvulos por parte de los ovarios). Estos medicamentos pueden afectar el endometrio, que es la capa de tejido que reviste el útero. Sin embargo, los trastornos que causan subfertilidad son factores de riesgo conocidos de cáncer endometrial (cáncer del revestimiento del útero) mientras que el embarazo y los anticonceptivos orales combinados tienen un efecto protector, con una reducción importante del riesgo de cáncer endometrial. Separar el efecto causal de los medicamentos utilizados para tratar la subfertilidad de otras causas subyacentes, puede aumentar el riesgo individual de cáncer endometrial y, por lo tanto, resulta extremadamente arriesgado.

Objetivo de la revisión
Hallar si los medicamentos utilizados para la estimulación ovárica aumentan el riesgo de cáncer endometrial en pacientes que necesitan ayuda médica para quedar embarazadas.

Resultados clave
La evidencia está actualizada hasta julio de 2016. Se identificaron 19 estudios, con 1 937 880 participantes, que compararon el riesgo de presentar cáncer en el revestimiento del útero (cáncer endometrial) en pacientes expuestas a medicamentos estimulantes del ovario frente a pacientes con subfertilidad no expuestas a estos fármacos, o pacientes de la población general. En general, la exposición a citrato de clomifeno, principalmente en dosis altas y en ciclos repetidos, puede asociarse con un mayor riesgo de presentar cáncer endometrial en etapas posteriores de la vida. La evidencia acerca de la relación entre la exposición a las gonadotropinas y el cáncer endometrial fue menos sólida. No se puede asegurar si el aumento del riesgo se debe al consumo de fármacos estimulantes de la ovulación o a la causa subyacente de la subfertilidad.

Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia de estos resultados fue muy baja, debido a que los estudios incluidos tenían varias limitaciones y muchas diferencias en la manera en que se realizaron.

¿Cuáles son las conclusiones?
Las pacientes que necesitan tratamiento con citrato de clomifeno deben saber que tienen un mayor riesgo de cáncer endometrial, pero esto se debe en gran medida a la afección subyacente que provoca la subfertilidad y no es posible evaluar el efecto adicional del citrato de clomifeno, sobre la base de los datos disponibles.

Conclusiones de los autores: 

La síntesis de la evidencia actualmente disponible no nos permite establecer conclusiones sólidas, debido a que la evidencia es de muy baja calidad. Al parecer, la exposición al citrato de clomifeno como fármaco estimulante del ovario en pacientes con subfertilidad se asocia con aumento del riesgo de cáncer endometrial. En especial en dosis mayores que 2000 mg y con un número elevado de ciclos (más de siete). Esto puede deberse principalmente a los factores de riesgo subyacentes en pacientes que necesitan tratamiento con citrato de clomifeno, como el síndrome del ovario poliquístico, en lugar de la exposición al propio fármaco. La evidencia sobre la exposición a las gonadotropinas no fue concluyente.

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Antecedentes: 

El tratamiento farmacológico para la subfertilidad comprende principalmente la utilización de fármacos estimulantes del ovario, como los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (MSRE); por ejemplo; citrato de clomifeno, gonadotropinas, antagonistas y agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina GnRH, así como la gonadotropina coriónica humana. Los fármacos estimulantes del ovario pueden actuar directa o indirectamente sobre el endometrio (revestimiento del útero). La nuliparidad y otras causas de subfertilidad son factores de riesgo reconocidos de cáncer endometrial.

Objetivos: 

Evaluar la asociación entre el uso de fármacos estimulantes del ovario para el tratamiento de la subfertilidad y el riesgo de cáncer endometrial.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizó una búsqueda en las bases de datos CENTRAL, MEDLINE (Ovid) y Embase (Ovid) hasta julio 2016, utilizando un algoritmo de búsqueda predefinido. También se realizó una búsqueda en OpenGrey, ProQuest, ClinicalTrials.gov, ZETOC y en los informes de los principales congresos. No se impusieron restricciones de idioma ni estado de publicación.

Criterios de selección: 

Estudios de cohorte y de casos y controles que informaron la asociación entre el cáncer endometrial y la exposición a fármacos estimulantes del ovario para la subfertilidad en pacientes adultas consideradas elegibles.

Obtención y análisis de los datos: 

Los resultados y las características de estudio fueron extraídas por los autores de la revisión de manera independiente, trabajando de a dos. La falta de concordancia entre los estudios se cuantificó estimando el valor de I2. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios (EA) para calcular las estimaciones del efecto agrupado. Se realizaron análisis individuales, que compararon pacientes tratadas con subfertilidad frente a la población general o frente a pacientes con subfertilidad no expuestas; para abordar la superposición de la subfertilidad como factor de riesgo independiente para el cáncer endometrial.

Resultados principales: 

Diecinueve estudios fueron elegibles para la inclusión (1 937 880 participantes). En general, la calidad de la evidencia fue muy baja, debido al riesgo de sesgo grave y al carácter indirecto (estudios no aleatorios [ENA]), que se reflejó en la evaluación GRADE.

Seis estudios elegibles, que incluyeron a pacientes con subfertilidad, sin un grupo de control de población general, revelaron que la exposición a un fármaco estimulante del ovario no se asoció con un aumento del riesgo de cáncer endometrial (CR 0,96; IC del 95%: 0,67 a 1,37; 156 774 participantes; evidencia de muy baja calidad). Quince estudios elegibles, que tenían una población general como grupo de control, hallaron un aumento del riesgo después de la exposición a cualquier fármaco estimulante del ovario (CR 1,75; IC del 95%: 1,18 a 2,61; 1 762 829 participantes; evidencia de muy baja calidad).

Cinco estudios elegibles, se limitaron a pacientes con subfertilidad (92 849 participantes), informaron la exposición al citrato de clomifeno; los estudios agrupados indicaron una asociación positiva (CR 1,32; IC del 95%: 1,01 a 1,71; 88 618 participantes; evidencia de muy baja calidad), aunque solo en dosis alta (CR 1,69; IC del 95%: 1,07 a 2,68; dos estudios; 12 073 participantes) y con un elevado número de ciclos (CR 1,69; IC del 95%: 1,16 a 2,47; tres estudios; 13 757 participantes). Cuatro estudios hallaron un aumento del riesgo de cáncer endometrial en pacientes con subfertilidad que requirieron citrato de clomifeno en comparación con un grupo de control de población general (CR 1,87; IC del 95%: 1,00 a 3,48; cuatro estudios, 19 614 participantes; evidencia de muy baja calidad). Estos datos no revelan si la asociación se debe a las afecciones subyacentes que requieren clomifeno o al propio tratamiento.

Cuando se utilizaron pacientes con subfertilidad sin exposición como controles, la exposición a las gonadotropinas se asoció con un aumento del riesgo de cáncer endometrial (CR 1,55; IC del 95%: 1,03 a 2,34; cuatro estudios; 17 769 participantes; evidencia de muy baja calidad). El correspondiente análisis de dos estudios (1595 participantes) frente a la población general no halló diferencias en el riesgo (CR 2,12; IC del 95%: 0,79 a 5,64: evidencia de muy baja calidad).

La exposición a una combinación de citrato de clomifeno y gonadotropinas en comparación con las pacientes con subfertilidad sin exposición, no reveló ninguna diferencia en el riesgo de cáncer endometrial (CR 1,18; IC del 95%: 0,57 a 2,44; dos estudios; 6345 participantes; evidencia de muy baja calidad). Sin embargo, cuando se comparó con la población general, efectivamente se halló un aumento del riesgo; esto sugiere que el factor clave puede ser la subfertilidad, y no el tratamiento (CR 2,99; IC del 95%: 1,53 a 5,86; tres estudios; 7789 participantes; evidencia de muy baja calidad).

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