Ciclofosfamida para la enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedades del tejido conectivo

Antecedentes

Los pacientes con enfermedad del tejido conectivo como la artritis reumatoide y la esclerosis sistémica pueden desarrollar un grupo de enfermedades pulmonares a las que se les llama enfermedad pulmonar intersticial. Esta enfermedad puede afectar la respiración y la calidad de vida y puede dar lugar a una reducción en la esperanza de vida. Un fármaco llamado ciclofosfamida ha sido útil para tratar otras enfermedades, pero tiene efectos secundarios.

Pregunta de la revisión

Se deseaba saber si la ciclofosfamida ayuda a preservar la función pulmonar en los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial debido a enfermedad del tejido conectivo. También se deseaba analizar si el fármaco provoca efectos secundarios y si ayuda a mejorar la calidad de vida de los pacientes, la duración de la vida, la respiración y la capacidad de ejercicio.

Características de los estudios

Se buscaron estudios hasta mayo de 2017 y se incluyeron cuatro estudios con 495 pacientes con enfermedad pulmonar intersticial debido a enfermedad del tejido conectivo. A algunos pacientes se les administró ciclofosfamida y a otros se les administraron otros fármacos o un placebo. Estos grupos diferentes se compararon para buscar las diferencias.

Hallazgos clave

Se encontró alguna evidencia de baja calidad que mostró un efecto beneficioso pequeño de administrar la ciclofosfamida en comparación con placebo en cuanto a la función pulmonar y los síntomas de falta de aliento. No hubo evidencia clara de que los pacientes que tomaron la ciclofosfamida tuvieran mejor función pulmonar que los pacientes que tomaron un fármaco diferente (micofenolato mofetilo). Algunos pacientes presentaron recuentos sanguíneos bajos, sangre en la orina y náuseas.

Calidad de la evidencia

Se evaluó la calidad de la evidencia mediante uno de los siguientes grados: muy baja, baja, moderada o alta. Una calificación de la evidencia de muy baja calidad significa que no hay seguridad en cuanto a los resultados. La evidencia de alta calidad significa que existe mucha seguridad en cuanto a los resultados. Para esta revisión Cochrane, se encontró evidencia de baja calidad. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios con cegamiento, lo que significa que los participantes y las personas que evaluaron los resultados no sabían si los participantes habían recibido ciclofosfamida o un placebo. Sin embargo, los ensayos incluyeron principalmente a pacientes con esclerosis sistémica, de manera que estos resultados no se pueden aplicar a todos los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial con enfermedad del tejido conectivo.

Conclusiones de los autores: 

Esta revisión, que se basa en estudios de calidad metodológica diferente, demuestra que, en general, en esta población se puede obtener un efecto beneficioso pequeño de la administración de la ciclofosfamida en cuanto a la diferencia de medias en el % de la CVF en comparación con placebo, pero no en la diferencia en el % de la DLCO, o cuando se comparó con micofenolato. Fue posible señalar una mejoría clínica moderada en la disnea con la administración de la ciclofosfamida. Las guías de práctica clínica deben recomendar a los médicos que consideren las características individuales de los pacientes y que solo esperen un efecto beneficioso moderado en el mejor de los casos para preservar la CVF. Los médicos deben monitorizar cuidadosamente los efectos adversos durante el tratamiento y en los años posteriores.

Se requieren estudios adicionales para examinar el uso de la ciclofosfamida; deben tener un poder estadístico suficiente para comparar los resultados dentro de diferentes subgrupos, específicamente, estratificarse con respecto al grado de los infiltrados pulmonares en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) y la afectación de la piel en la ES. Se necesitan estudios sobre otras formas de enfermedad del tejido conectivo. Los investigadores pueden considerar la posibilidad de comparar la ciclofosfamida (un inmunodepresor potente) versus agentes antifibróticos, o comparar ambos versus placebo, en particular en los pacientes con pruebas de enfermedad fibrótica rápidamente progresiva, que son los que más se pueden beneficiar.

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Antecedentes: 

Aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) presenta enfermedad del tejido conectivo (ETC) asociada. Los trastornos del tejido conectivo asociados con más frecuencia con la EPI incluyen esclerosis esclerodérmica/sistémica (ES), artritis reumatoide, polimiositis/dermatomiositis y síndrome de Sjögren. Aunque muchos pacientes con EPI-ETC no desarrollan enfermedad pulmonar progresiva, una proporción significativa progresa, lo que da lugar a reducción de la función física, disminución de la calidad de vida y muerte. Actualmente la EPI es la causa principal de muerte entre los pacientes con esclerosis sistémica.

La ciclofosfamida es un inmunodepresor muy potente que ha demostrado eficacia para inducir y mantener la remisión en las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Sin embargo, lo anterior se acompaña de posibles efectos tóxicos que incluyen náuseas, cistitis hemorrágica, cáncer de vejiga, supresión de la médula ósea, un aumento en el riesgo de infecciones oportunistas y neoplasias malignas hematológicas y de órganos sólidos.

La toma de decisiones en el tratamiento de los pacientes con EPI-ETC es difícil; el médico necesita identificar los pacientes que desarrollarán enfermedad progresiva, y sopesar el equilibrio entre un alto nivel de necesidad de tratamiento en una población de pacientes gravemente enfermos contra la posibilidad de efectos adversos de un tratamiento muy tóxico, del que solo se pueden encontrar datos relativamente limitados de su eficacia. De igual manera, no está claro si el subtipo histológico, la duración de la enfermedad o el grado de la enfermedad se pueden utilizar para predecir la respuesta al tratamiento.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y los efectos adversos de la ciclofosfamida en el tratamiento de los pacientes con EPI-ETC.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL y en Web of Science hasta mayo 2017. Se hicieron búsquedas manuales de artículos de revisión, registros de ensayos clínicos y listas de referencias de artículos recuperados.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios de grupos paralelos que compararon la ciclofosfamida en cualquier forma, administrada de forma individual o concomitante con otros tratamientos inmunomodeladores, versus tratamientos que no contienen ciclofosfamida por al menos seis meses, con un seguimiento de al menos 12 meses desde el comienzo del tratamiento.

Obtención y análisis de los datos: 

Los estudios identificados mediante la búsqueda se importaron a una base de datos de control de referencias. Se recuperó la versión de texto completo de los estudios relevantes, y dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente. Los resultados primarios fueron cambio en la función pulmonar (cambio en el % previsto de la capacidad vital forzada [CVF] y en el % previsto de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono [DLCO, por sus siglas en inglés]), eventos adversos y medidas de calidad de vida relacionada con la salud. Los resultados secundarios incluyeron mortalidad por todas las causas, disnea, tos y prueba de ejercicios funcionales. Cuando fue apropiado se realizaron metanálisis y análisis de subgrupos por la gravedad de la función pulmonar, el diagnóstico de la enfermedad del tejido conectivo y el patrón radiológico de la fibrosis. La evidencia se evaluó mediante el enfoque Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) y se crearon las tablas "Resumen de los hallazgos".

Resultados principales: 

En el análisis se incluyeron cuatro ensayos con 495 participantes (la mayoría con esclerosis sistémica). Se establecieron dos comparaciones separadas: ciclofosfamida versus placebo (dos ensayos, 195 participantes) y ciclofosfamida versus micofenolato (dos ensayos, 300 participantes). Se encontró evidencia de baja calidad porque las tasas de abandono fueron altas en los grupos de intervención y, como se señaló, el intervalo de confianza fue amplio alrededor del efecto y las diferencias fueron pequeñas, lo que afectó la precisión de los resultados.

Los datos demuestran una mejoría significativa en la función pulmonar con la ciclofosfamida comparada con placebo (diferencia de medias [DM] del % de la CVF después del tratamiento 2,83; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,80 a 4,87; p = 0,006) pero ninguna diferencia significativa en la DLCO después del tratamiento (DM del % -1,68; IC del 95%: -4,37 a 1,02; P = 0,22; dos ensayos, 182 participantes).

El riesgo de efectos adversos aumentó en los grupos de tratamiento con ciclofosfamida en comparación con los grupos placebo, en particular la hematuria, la leucopenia y las náuseas, lo que provocó una tasa mayor de retiro del tratamiento con la ciclofosfamida. Los datos demuestran una mejoría estadísticamente significativa en una medida de calidad de vida en un ensayo que favorece a la ciclofosfamida sobre placebo y una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la disnea en un ensayo que favorece a la ciclofosfamida en comparación con placebo, sin una repercusión significativa sobre la mortalidad.

Los autores de los ensayos no informaron una repercusión significativa sobre la función pulmonar cuando se administró ciclofosfamida en comparación con micofenolato a los 12 meses (DM del % de la CVF -0,82; IC del 95%: -3,95 a 2,31; P = 0,61; dos ensayos, 149 participantes; DM del % de la DLCO -1,41; IC del 95%: -10,40 a 7,58; P = 0,76; dos ensayos, 149 participantes).

El riesgo de efectos secundarios aumentó con la ciclofosfamida versus el micofenolato, en particular, leucopenia y trombocitopenia.

Los datos no demuestran una repercusión significativa sobre la calidad de vida relacionada con la salud, la mortalidad por todas las causas, la disnea ni la gravedad de la tos en el grupo de ciclofosfamida en comparación con el grupo de micofenolato. Ningún ensayo informó resultados asociados con pruebas de ejercicios funcionales.

Se realizó un análisis de subgrupos para determinar si la gravedad de la función pulmonar, el diagnóstico de enfermedad del tejido conectivo o el patrón radiológico tuvieron repercusión sobre los resultados. Un ensayo informó que la ciclofosfamida protegió contra la reducción de la CVF en los pacientes con puntuaciones peores de fibrosis, y también indicó que la ciclofosfamida puede ser más efectiva en los pacientes con peor función pulmonar. No fue posible hacer asociaciones entre el diagnóstico de enfermedad del tejido conectivo y los resultados.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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