Disminución la dosis o interrupción de los fármacos anti-factor de necrosis tumoral en pacientes con artritis reumatoide que con buena respuesta (actividad baja de la enfermedad)

Se realizó una revisión actualizada de los estudios en que el tratamiento con fármacos anti-factor de necrosis tumoral (anti-FNT) (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab) se redujo en dosis o se interrumpió en pacientes con artritis reumatoide (RA) que reciben fármacos anti-FNT y tienen buena respuesta (actividad baja de la enfermedad). La búsqueda sistemática hasta marzo 2018 identificó 14 estudios (3315 participantes). Los estudios incluidos se realizaron en centros clínicos de todo el mundo e incorporaron a pacientes con AR inicial y establecida; la mayoría eran mujeres con medias de edad entre 47 y 60 años. La duración de los estudios varió entre seis meses y 3,5 años.

¿Qué es la artritis reumatoide? ¿Qué es la interrupción o la disminución de la dosis de los fármacos anti-FNT?

Cuando se presenta AR, el sistema inmunitario, que normalmente combate las infecciones, ataca el recubrimiento de las articulaciones. Esto hace que las articulaciones se inflamen, y presenten rigidez y dolor. No existe una cura para la AR, por lo que los tratamientos procuran aliviar el dolor y la rigidez, mejorar la capacidad de moverse y prevenir el daño en las articulaciones.

Los agentes anti-FNT son fármacos biológicos para la AR. Reducen las molestias al disminuir la inflamación en las articulaciones y el daño radiográfico en las articulaciones. La reducción o la interrupción del tratamiento anti-FNT cuando la actividad de la enfermedad es baja podría reducir los efectos secundarios dependientes de la dosis (sobre todo las infecciones) y los costes.

Resultados clave

Estaban disponibles los datos de todos los agentes anti-FNT, pero sobre todo de adalimumab y etanercept.

Actividad de la enfermedad

- Los pacientes con dosis de anti-FNT más bajas presentaron poco o ningún aumento de la actividad de la enfermedad en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT (evidencia de certeza alta).

- Los pacientes que interrumpieron el tratamiento anti-FNT presentaron un aumento de la actividad de la enfermedad de 0,96 unidades en una escala de 0,9 a 8 en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT (diferencia absoluta 14%, evidencia de certeza moderada).

- Los pacientes con disminución gradual de la dosis de anti-FNT presentaron poco o ningún aumento de la actividad de la enfermedad en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT (evidencia de certeza baja).

Remisión persistente

- Hubo poca o ninguna diferencia en el número de pacientes con remisión persistente entre los que disminuyeron la dosis de anti-FNT en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT (evidencia de certeza baja).

- No se agruparon los datos sobre el modo en que la interrupción del tratamiento anti-FNT afecta la remisión persistente porque los resultados no fueron similares entre los estudios (evidencia de certeza baja). La diferencia absoluta varió entre un 15% y un 68% menos pacientes que continuaron en remisión tras la interrupción del tratamiento anti-FNT en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT.

- Hubo poca o ninguna diferencia en el número de pacientes con remisión persistente entre los que disminuyeron gradualmente la dosis de anti-FNT en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT (evidencia de certeza alta).

Progresión radiográfica

- 24 pacientes más por 1000 presentaron una evolución mayor que 0,5 puntos de daño articular después de un año con la reducción de la dosis de anti-FNT (escala 0 a 448) (diferencia absoluta 2%, evidencia de certeza moderada).

- 73 pacientes más por 1000 que interrumpieron el tratamiento anti-FNT presentaron una evolución mayor que 0,5 puntos de daño articular después de un año en comparación con los pacientes que continuaron el tratamiento anti-FNT (diferencia absoluta 7%, evidencia de certeza alta).

- 110 pacientes más por 1000 presentaron una evolución mayor que 0,5 puntos o mayor que 1 punto de daño articular después de 1,5 años con la reducción gradual de la dosis de anti-FNT (evidencia de certeza baja).

Funcionalidad

- Los pacientes que disminuyeron la dosis de anti-FNT presentaron un empeoramiento de la funcionalidad de 0,09 (escala de 0 a 3) en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT (diferencia absoluta 3%, evidencia de certeza alta).

- Los pacientes que interrumpieron el tratamiento anti-FNT presentaron un empeoramiento de la funcionalidad de 0,18 unidades en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT (diferencia absoluta 6%, evidencia de certeza baja).

- Los pacientes que disminuyeron gradualmente la dosis de anti-FNT presentaron un empeoramiento de la funcionalidad de 0,2 en comparación con los que continuaron el tratamiento anti-FNT (diferencia absoluta 7%, evidencia de certeza moderada).

Efectos secundarios

- Hubo poca o ninguna diferencia en el número de eventos adversos graves en los pacientes con reducción de la dosis de anti-FNT en comparación con los que continuaron el anti-FNT (evidencia de certeza baja).

- No se sabe si la reducción gradual de la dosis o la interrupción del tratamiento anti-FNT afectar el número de eventos adversos graves (evidencia de certeza muy baja).

Conclusiones de los autores: 

Se halló que la reducción de dosis fija del anti-FNT, después de al menos tres a 12 meses de baja actividad de la enfermedad, es similar a la continuación de la dosis estándar con respecto a la actividad de la enfermedad y la funcionalidad y puede ser similar con respecto a la proporción de participantes con remisión persistente. La interrupción (también sin adaptación según la actividad de la enfermedad) del anti-FNT es probablemente inferior a la continuación del tratamiento en lo que se refiere a la actividad de la enfermedad, la proporción de participantes con remisión persistente, la funcionalidad y el daño radiográfico mínimo. La disminución progresiva de la dosis del anti-FNT según la actividad de la enfermedad es similar a la continuación del tratamiento en lo que se refiere a la proporción de participantes con remisión persistente y puede ser similar con respecto a la actividad de la enfermedad.

En esta revisión, debe tenerse en cuenta que los datos disponibles están en su mayoría limitados al etanercept y al adalimumab, que existe heterogeneidad entre los estudios y que se utilizaron diseños de superioridad en lugar de diseños de no inferioridad.

La investigación futura debe centrarse en los agentes anti-FNT infliximab y golimumab; la evaluación de la actividad de la enfermedad, la funcionalidad y los resultados radiográficos después de un seguimiento más largo; y la evaluación de la seguridad a largo plazo, la coste-efectividad y las variables predictivas para la disminución progresiva exitosa de la dosis. Además, el uso de un criterio validado de los brotes, los diseños de no inferioridad y la reducción o interrupción guiada por la actividad de la enfermedad en lugar de las dosis fijas permitiría a los investigadores una mejor interpretación de los hallazgos de los estudios y la generalización de la información a la práctica clínica.

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Antecedentes: 

Los agentes anti-factor de necrosis tumoral (FNT) son efectivos para tratar a los pacientes con artritis reumatoide (AR), aunque se asocian con efectos adversos (dependientes de la dosis) y costes elevados. Para prevenir el sobretratamiento, varios ensayos han evaluado la efectividad de la disminución progresiva de la dosis en comparación con la continuación de la dosis estándar. Esta es una actualización de una revisión Cochrane publicada en 2014.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la disminución progresiva de la dosis (reducción de la dosis, interrupción o reducción de la dosis guiada por la actividad de la enfermedad) de los agentes anti-FNT en cuanto a la actividad de la enfermedad, la funcionalidad, los costes, la seguridad y el daño radiográfico en comparación con la atención habitual en pacientes con AR y actividad baja de la enfermedad.

Estrategia de búsqueda (: 

Se efectuaron búsquedas en MEDLINE, Embase, Web of Science y CENTRAL (29 de marzo 2018) y cuatro registros de ensayos (11 de abril 2018) junto con el control de referencias, la búsqueda de citas y el contacto con autores de estudios para identificar estudios adicionales. Se cribaron las actas de congresos (American College of Rheumatology y European League Against Rheumatism 2005-2017).

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios (ECA) y ensayos clínicos controlados (ECC) que compararan la disminución progresiva de la dosis (reducción de la dosis, interrupción, reducción de la dosis guiada por la actividad de la enfermedad) de los agentes anti-FNT (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab) con la atención habitual / ninguna disminución progresiva de la dosis en pacientes con AR y un estado bajo de la actividad de la enfermedad.

Obtención y análisis de los datos: 

Se utilizó la metodología Cochrane estándar.

Resultados principales: 

Un ensayo incluido previamente fue excluido de modo retrospectivo en esta actualización porque no era un ECA/ECC. Se incluyeron ocho ensayos adicionales, de un total de 14 estudios (13 ECA y un ECC, 3315 participantes) que informaron sobre la disminución de la dosis del tratamiento anti-FNT. Seis estudios (1148 participantes) informaron sobre la reducción de la dosis de anti-FNT en comparación con la continuación del anti-FNT. Ocho estudios (2111 participantes) informaron sobre la interrupción del anti-FNT en comparación con la continuación del anti-FNT (tres estudios evaluaron tanto la interrupción del anti-FNT como la reducción de la dosis), y tres estudios evaluaron la reducción de la dosis de anti-FNT guiada por la actividad de la enfermedad (365 participantes). Estos estudios incluyeron datos de todos los agentes anti-FNT pero sobre todo sobre adalimumab y etanercept. Trece estudios estaban disponibles en forma de texto completo; uno, como resumen. En general, se evaluaron los estudios incluidos como de riesgo de sesgo bajo a moderado; las preocupaciones principales fuero el sesgo debido al tratamiento no enmascarado y la evaluación de resultados no cegada. La heterogeneidad clínica entre los ensayos fue alta. Los estudios incluidos se realizaron en centros clínicos de todo el mundo e incorporaron a pacientes con AR inicial y establecida; la mayoría eran mujeres con medias de edad entre 47 y 60 años. La duración de los estudios varió entre seis meses y 3,5 años.

Se halló que la reducción de dosis del anti-FNT lleva a poca o ninguna diferencia en la puntuación de actividad de la enfermedad media (DAS28) después de 26 a 52 semanas (evidencia de certeza alta, diferencia de medias [DM] 0,06; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,11 a 0,24; diferencia de riesgo absoluta [DRA] 1%) en comparación con la continuación. Además, la reducción de la dosis del tratamiento anti-FNT no da lugar a un deterioro importante en la funcionalidad después de 26 a 52 semanas (Health Assessment Questionnaire Disability Index [HAQ-DI]) (evidencia de certeza alta, DM 0,09; IC del 95%: 0,00 a 0,19; DRA 3%). Por otro lado, la reducción de la dosis anti-FNT puede reducir levemente la proporción de participantes cuyo tratamiento se cambia a otro producto biológico (evidencia de certeza baja), aunque es probable que aumente en grado leve la proporción de participantes con evolución radiográfica mínima después de 52 semanas (evidencia de certeza moderada, cociente de riesgos [CR] 1,22; IC del 95%: 0,76 a 1,95; DRA 2% más alta). La reducción de la dosis anti-FNT puede causar poca o ninguna diferencia en los eventos adversos graves, los retiros debidos a los eventos adversos y la proporción de participantes con remisión persistente (evidencia de certeza baja).

Los resultados indican que la interrupción del tratamiento anti-FNT probablemente aumenta en grado leve la puntuación de actividad de la enfermedad media (DAS28) después de 28 a 52 semanas (evidencia de certeza moderada, DM 0,96; IC del 95%: 0,67 a 1,25; DRA 14%), y que el CR de la remisión persistente se halla entre 0,16 y 0,77 (evidencia de certeza baja). La interrupción del tratamiento anti-FNT aumenta la proporción de participantes con evolución radiográfica mínima después de 52 semanas (evidencia de certeza alta, CR 1,69; IC del 95%: 1,10 a 2,59; DRA 7%) y puede llevar a un deterioro leve de la funcionalidad (HAQ-DI) (evidencia de certeza baja). No se sabe si la interrupción del tratamiento anti-FNT afecta el número de eventos adversos graves (debido a la evidencia de certeza muy baja), y es probable que el número de retiros debidos a los eventos adversos después de 28 a 52 semanas aumente en grado leve (evidencia de certeza moderada, CR 1,46; IC del 95%: 0,75 a 2,84; DRA 1% más alta).

La disminución de la dosis del tratamiento anti-FNT según la actividad de la enfermedad puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en la puntuación de actividad de la enfermedad media (DAS28) después de 72 a 78 semanas (evidencia de certeza baja). Además, la reducción gradual de la dosis del anti-FNT según la actividad de la enfermedad lleva a poca o ninguna diferencia en la proporción de participantes con remisión persistente después de 18 meses (evidencia de certeza alta, CR 0,89; IC del 95%: 0,75 a 1,06; DRA -9%) y puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en el cambio a otro producto biológico (evidencia de certeza baja). La reducción gradual de la dosis de anti-FNT según la actividad de la enfermedad puede aumentar levemente la proporción de participantes con evolución radiográfica mínima (evidencia de certeza baja) y probablemente lleva a un deterioro leve de la funcionalidad después de 18 meses (evidencia de certeza moderada, DM 0,2 mayor, 0,02 inferior a 0,42 mayor, DRA 7% más alta). No se sabe si la reducción de la dosis según la actividad de la enfermedad afecta el número de eventos adversos graves debido a la evidencia de certeza muy baja.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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