Tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado identificado como positivo para la mutación del RFCE

Antecedentes

El cáncer de pulmón es el cáncer más común en el mundo. Como muestra pocos síntomas, a menudo se ha diseminado cuando se diagnostica. Por lo tanto, en general no es posible la cirugía y habitualmente se requiere farmacoterapia.

El tipo más común de cáncer de pulmón es el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Alrededor del 10% al 15% de los pacientes con CPCNP tendrá una clase específica de cáncer conocido como receptor del factor de crecimiento epidérmico positivo (M+ RFCE), en el que hay cambios específicos en las células cancerosas en los genes que controlan el crecimiento tumoral. En esta revisión se analizaron los nuevos tratamientos que se pueden dirigir al CPCNP M+ RFCE para determinar cuán bien funcionan.

Objetivos

El objetivo de esta revisión fue determinar si los pacientes a los que se les administraron tratamientos dirigidos al CPCNP M+ RFCE viven más tiempo y tienen una mejor calidad de vida que los que reciben quimioterapia estándar.

Características de los ensayos

Se encontraron 19 ensayos que analizaron cuatro fármacos diferentes dirigidos al RFCE: erlotinib, gefitinib, afatinib y el anticuerpo cetuximab. Se incluyeron ensayos que informaron resultados hasta junio de 2015.

Resultados

Los resultados mostraron que los pacientes a los que se les administró erlotinib, gefitinib o afatinib tienen un tiempo más largo antes de que el cáncer progrese y presentan menos efectos secundarios que los pacientes que reciben quimioterapia estándar, con mayor frecuencia cisplatino más otro fármaco. Sin embargo, los pacientes a los que se les administró erlotinib, gefitinib o afatinib no vivieron más tiempo que los que recibieron quimioterapia estándar. El tratamiento con cetuximab combinado con quimioterapia no retrasó la diseminación adicional del cáncer de pulmón y no prolongó la vida en comparación con la quimioterapia sola.

Conclusión

Erlotinib, gefitinib y afatinib retrasan la diseminación adicional del cáncer de pulmón de M+ RFCE y mejoran la calidad de vida, pero no prolongan la vida. Proporcionar cetuximab con quimioterapia no mejora el control de este tipo de cáncer ni prolonga la vida en comparación con la quimioterapia sola.

Conclusiones de los autores: 

Erlotinib, gefitinib y afatinib son agentes activos en los pacientes con CPCNP M+ RFCE y demostraron aumentar la tasa de respuesta tumoral y prolongar la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia citotóxica. También se encontró un efecto beneficioso del ITK en comparación con la quimioterapia citotóxica. Sin embargo, no se encontró un aumento en la supervivencia general para el ITK en comparación con la quimioterapia estándar. La quimioterapia citotóxica es menos eficaz en el CPCNP M+ RFCE que erlotinib, gefitinib, o afatinib y se asocia con mayor toxicidad. No hubo datos que apoyaran la administración del tratamiento con anticuerpos monoclonales.

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Antecedentes: 

La mutación positiva (M+) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) en el cáncer de pulmón no microcítico (células no pequeñas [CPCNP]) ha surgido como un subtipo importante de cáncer de pulmón que incluye del 10% al 15% de los tumores no escamocelulares. Este subtipo es más frecuente en las mujeres que en los hombres y tiene una menor asociación con el tabaquismo.

Objetivos: 

Evaluar la efectividad clínica de tratamientos con un agente único o en combinación dirigidos al RFCE utilizados en el tratamiento de primera línea de los pacientes con CPCNP M+ RFCE localmente avanzado o metastásico en comparación con otros agentes quimioterapéuticos citotóxicos administrados solos o en combinación, o la mejor atención de apoyo (MAA). El resultado primario fue la supervivencia general. Los resultados secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta, la toxicidad y la calidad de vida.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (2015, número 6), MEDLINE (1946 hasta 1 junio 2015), EMBASE (1980 hasta 1 junio 2015), y en ISI Web of Science (1899 hasta 1 junio 2015). También se hicieron búsquedas en los resúmenes de congresos de la American Society for Clinical Oncology y en la European Society for Medical Oncology (1 junio 2015); las presentaciones del Evidence Review Group al National Institute for Health and Care Excellence; y en las listas de referencias de los artículos recuperados.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios paralelos que compararon agentes dirigidos al RFCE (solos o en combinación con agentes citotóxicos o la MAA) con la quimioterapia citotóxica (única o doble) o la MAA en pacientes que nunca habían recibido quimioterapia con CPCNP M+ RFCE localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) no apropiados para el tratamiento con intención curativa.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, identificaron los artículos, extrajeron los datos y realizaron la evaluación del riesgo de sesgo. Los metanálisis se realizaron mediante un modelo de efectos fijos a menos que hubiera una heterogeneidad significativa, y en ese caso también se realizó un análisis de efectos aleatorios como un análisis de sensibilidad.

Resultados principales: 

Diecinueve ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Siete de estos ensayos reclutaron exclusivamente a pacientes con CPCNP M+ RFCE; los ensayos restantes reclutaron a una población mixta y presentaron resultados para los pacientes con CPCNP M+ RFCE como análisis de subgrupos. El número de participantes con tumores M+ RFCE incluyó 2317, de los que 1700 fueron de origen asiático.

Los datos de la supervivencia general (SG) mostraron resultados inconsistentes entre los ensayos incluidos que compararon tratamientos dirigidos al RFCE versus quimioterapia citotóxica o placebo.

Erlotinib fue el tratamiento de intervención utilizado en ocho ensayos, gefitinib en siete ensayos, afatinib en dos ensayos y cetuximab en dos ensayos. Los resultados de un ensayo (FASTACT 2) informaron un efecto beneficioso estadísticamente significativo en la SG en los participantes tratados con erlotinib más quimioterapia citotóxica en comparación con quimioterapia citotóxica sola, pero este resultado se basó en un número pequeño de participantes (n = 97). Para la supervivencia libre de progresión (SLP), un análisis agrupado de tres ensayos (n = 378) demostró un efecto beneficioso estadísticamente significativo del erlotinib en comparación con la quimioterapia citotóxica (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,30; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,24 a 0,38).

En un análisis agrupado con 491 participantes a los que se les administró gefitinib, dos ensayos (IPASS y NEJSG) demostraron un efecto beneficioso estadísticamente significativo en la SLP del gefitinib en comparación con la quimioterapia citotóxica (CRI 0,39; IC del 95%: 0,32 a 0,48).

Afatinib (n = 709) mostró un efecto beneficioso estadísticamente significativo en la SLP en comparación con la quimioterapia en un análisis agrupado de dos ensayos (CRI 0,42; IC del 95%: 0,34 a 0,53).

Habitualmente los eventos adversos grado 3/4 informados con la monoterapia con afatinib, erlotinib y gefitinib fueron erupción cutánea y diarrea. La mielosupresión fue sistemáticamente peor en los brazos de quimioterapia, y la fatiga y la anorexia también se asociaron con algunas quimioterapias.

En ninguno de los dos ensayos se informaron efectos beneficiosos estadísticamente significativos en la SLP o la SG de cetuximab más quimioterapia citotóxica (n = 81) en comparación con quimioterapia sola.

Seis ensayos informaron sobre la calidad de vida y la mejoría de los síntomas mediante metodologías diferentes. Para erlotinib, gefitinib, y afatinib, dos ensayos mostraron mejoría en uno o más índices para el inhibidor de la tirosina-quinasa (ITK) en comparación con la quimioterapia.

La calidad de las pruebas fue alta para las comparaciones de erlotinib y gefitinib con quimioterapia citotóxica y para la comparación de afatinib con quimioterapia citotóxica.

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