Regímenes con antraciclina para el tratamiento del linfoma folicular en adultos

El LF es el linfoma no Hodgkin (LNH) indolente más común. Es una enfermedad que progresa lentamente, con un riesgo de transformación a un linfoma más agresivo. La enfermedad avanzada (estadio III y IV) se ha considerado incurable. Sin embargo, en los años recientes, la administración de un tratamiento combinado y del tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab, han prolongado la supervivencia y disminuido la tasa de transformación, y actualmente se considera el estándar de atención en pacientes con LF. Una de las quimioterapias más frecuentes utilizadas para el tratamiento del LF es la combinación de rituximab con ciclofosfamida, vincristina, adriamicina, prednisona (R-CHOP), que contiene una antraciclina (adriamicina). También se han utilizado otros regímenes con antraciclina (ACR) para el tratamiento de los pacientes con LF. Sin embargo, no hay pruebas de que las ACR sean mejores que los regímenes que no contienen antraciclina (sin ACR) y no hay guías estándar para el tratamiento inicial del LF avanzado. Es importante destacar que las antraciclinas presentan efectos secundarios graves, en particular, una disminución en el recuento sanguíneo y daño potencial al corazón, de acuerdo a la dosis.

El objetivo de esta revisión sistemática y metanálisis fue examinar si existe un beneficio en la administración de antraciclinas para los pacientes con LF. Se consideró la supervivencia general (SG); las medidas del control de la enfermedad; tasas de respuesta; y efectos secundarios.

Se encontraron ocho ensayos controlados aleatorios, de los cuales cinco comparaban regímenes similares de quimioterapia en ambos brazos del ensayo, excepto por la antraciclina. Incluso entre estos cinco ensayos, tres incluyeron quimioterapia más intensa en el brazo de control. La mayoría de los ensayos se realizaron en los años ochenta y noventa. Sólo uno de ellos incluyó rituximab como parte del régimen de quimioterapia. Casi ninguno de los pacientes había recibido tratamiento previo y la mayoría presentaba un estadio avanzado de la enfermedad. El seguimiento osciló entre tres y cinco años en la mayoría de los ensayos. Los resultados principales de este grupo de ensayos son:

1. No existen pruebas de que se prolongue la SG con la administración de antraciclinas, aunque el efecto puede haber sido obstaculizado por los regímenes más intensos administrados en los brazos de control de tres de cinco ensayos.

2. Las antraciclinas mejoraron el control de la enfermedad. De acuerdo con lo anterior, menos pacientes progresaron o presentaron recaídas en el plazo de tres años de tratamiento con ACR.

3. No hay diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuesta completas o generales.

4. Desde el punto de vista cualitativo, se informaron más efectos secundarios con ACR, que incluyeron mielotoxicidad y cardiotoxicidad.

Estas pruebas son limitadas, principalmente debido a las disparidades en los regímenes entre los brazos de control y de estudio, aunque también debido a que la mayoría de los ensayos incluidos se realizaron hace una a dos décadas y sólo uno empleó rituximab. Es importante destacar que los resultados de este estudio estaban de acuerdo con los resultados agrupados de los ensayos de la época previa al rituximab.

Es esencial encontrar el régimen de quimioterapia óptimo en combinación con rituximab y otros agentes nuevos, y comprender la función de las antraciclinas en dicha combinación, especialmente con métodos actuales que puedan reducir la toxicidad. El uso de períodos de seguimiento más largos puede ayudar a comprender mejor si la mejoría en el control de la enfermedad finalmente se traduce en un aumento de la supervivencia.

Conclusiones de los autores: 

La administración de antraciclinas en pacientes con LF no presenta ningún beneficio demostrable en la supervivencia general, aunque puede haber sido mitigado por los regímenes más intensos administrados en los brazos de control de tres de cinco ensayos. La ACR mejoró el control de la enfermedad, según lo medido por la SLP y la DR con un mayor riesgo de efectos secundarios, en particular cardiotoxicidad. Las pruebas actuales sobre el valor agregado de la ACR para el tratamiento del LF son limitadas. Los estudios adicionales que incluyen inmunoterapia durante la inducción y el mantenimiento pueden cambiar la conclusión.

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Antecedentes: 

Los regímenes con antraciclina (ACR) son los regímenes más prevalentes en el tratamiento de los pacientes con linfoma folicular (FL) avanzado. Sin embargo, no hay pruebas de que sean superiores a los regímenes que no contienen antraciclina (sin ACR).

Objetivos: 

Comparar la eficacia de los ACR con otros regímenes de quimioterapia para el tratamiento del LF.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library 2013, número 3), MEDLINE (enero 1966 hasta abril 2013), en bases de datos más pequeñas, actas de congresos relevantes (2004 hasta 2012) y en la National Medical Library (abril 2013).

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparaban regímenes con ACR versus sin ACR en pacientes adultos con LF. Se excluyeron los ensayos en los que se utilizó inmunoterapia, radioterapia sola o trasplante de células madre en un solo brazo. El resultado primario fue la supervivencia general (SG). Los resultados secundarios incluyeron el control de la enfermedad, según lo medido por la supervivencia libre de progresión (SLP) o la duración de la remisión (DR).

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Se contactó con los autores de los estudios para obtener información adicional. Se analizaron los ensayos por separado según la semejanza de los regímenes de quimioterapia en los brazos de estudio, con excepción del agregado de antraciclinas (“misma quimioterapia” versus “diferente quimioterapia”). Se calcularon y agruparon el cociente de riesgos instantáneos (CRI) y los cocientes de riesgo (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95% según el modelo de efectos fijos.

Resultados principales: 

Se incluyeron en este metanálisis ocho ECA, realizados entre 1974 y 2011, y con la participación de 2636 pacientes. Todos los ensayos incluyeron a pacientes sin tratamiento previo. El rituximab se utilizó en un único ensayo. El seguimiento fue de entre tres y cinco años en la mayoría de los ensayos (rango de tres a 18 años). Todos los ensayos se publicaron en revistas revisadas por pares.

Cinco ensayos compararon regímenes de quimioterapia similares, excepto por la antraciclina. En tres estudios que informaron la supervivencia general específicamente en pacientes con LF, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los brazos con ACR y sin ACR (CRI 0,99; IC del 95%: 0,77 a 1,29; I2 = 0%). La ACR mejoró significativamente el control de la enfermedad (CRI 0,65; IC del 95%: 0,52 a 0,81; cuatro ensayos). Se observó una reducción en la progresión o la recaída a los tres años (CR 0,73; IC del 95%: 0,63 a 0,85). Las antraciclinas no aumentaron significativamente las tasas de respuesta completa (CR 1,05; IC del 95%: 0,94 a 1,18) o de respuesta general (CR 1,06; IC del 95%: 1,00 a 1,12), aunque la heterogeneidad fue considerable.

En términos generales, la ACR se asoció más a menudo con citopenias, aunque no con infecciones graves o muerte relacionadas con la quimioterapia. La cardiotoxicidad, aunque fue poco frecuente, se asoció con el uso de antraciclina (CR 4,55; IC del 95%: 0,92 a 22,49; cuatro ensayos).

Tres ensayos agregaron antraciclina a un brazo de dos regímenes diferentes. Ninguno mostró beneficios de la ACR con respecto a la SG, no obstante, hubo una tendencia a favor de las antraciclinas para el control de enfermedad. Los resultados fueron heterogéneos.

La calidad general de estos ensayos se consideró moderada debido a que ninguno realizó el cegamiento, algunos están desactualizados y no son uniformes en las definiciones de resultado.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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