Manitol, un fármaco inhalado, para el tratamiento de la enfermedad pulmonar en la fibrosis quística

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Pregunta de la revisión

Se revisaron las pruebas acerca del efecto de inhalar manitol para tratar la enfermedad pulmonar en los pacientes con fibrosis quística.

Antecedentes

La fibrosis quística es una enfermedad genética que afecta las glándulas exocrinas (glándulas del sudor y otras). Las infecciones pulmonares producen moco espeso (flema) que puede bloquear las vías aéreas y causar más infección e inflamación repetida. A su vez, lesionan progresivamente los pulmones y con el tiempo pueden causar insuficiencia respiratoria. Hay varios fármacos que se utilizan para eliminar el moco de las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística y el manitol en polvo seco inhalado es un fármaco nuevo que puede mejorar la función pulmonar. La formulación en polvo seco del manitol puede ser más conveniente y más fácil de utilizar en comparación con los agentes establecidos que se administran mediante un nebulizador (p.ej. solución salina hipertónica).

Fecha de la búsqueda

Las pruebas están actualizadas hasta: 16 abril 2015.

Características de los estudios

Se incluyeron cuatro estudios en esta revisión con 667 voluntarios. Tres de estos estudios compararon una dosis estándar de manitol con control (una dosis muy baja de manitol o una versión de manitol que no permitió que el fármaco activo llegara a los pulmones) y el cuarto estudio comparó manitol con desoxirribonucleasa humana recombinante nebulizada (dornasa alfa), sola y junto con manitol. Los participantes podían continuar el uso de la dornasa alfa y de otros tratamientos estándar, pero se excluyeron de los estudios si utilizaban solución salina hipertónica. El tratamiento en estos estudios duró desde dos semanas hasta seis meses e incluyó adultos y niños.

Resultados clave

Los resultados no fueron fácilmente comparables, pero se obtuvo alguna información adicional para ayudar a la revisión a partir del fabricante del fármaco y de un autor de uno de los estudios. La revisión encontró pocas pruebas de que el manitol mejore significativamente la calidad de vida en comparación con control en tres estudios o en un estudio que analiza el manitol administrado con o sin dornasa alfa adicional. Hubo mejorías en algunas medidas de función pulmonar entre los estudios que compararon el manitol con control. También se observaron efectos beneficiosos en el subgrupo de adultos y en los voluntarios que recibieron o no dornasa alfa.

El tratamiento con manitol dio lugar a una disminución en el número de exacerbaciones de la enfermedad (como se definieron en los estudios); se calculó que como promedio el manitol provocó una reducción del 29%, aunque la reducción real podría variar del 2% al 49%. Ninguno de los estudios comparó manitol con solución salina hipertónica nebulizada, por lo que no fue posible formular observaciones sobre qué agente es mejor para la depuración de las vías respiratorias. Se necesita más investigación para responder a esta cuestión. El manitol no se asoció con un aumento en el aislamiento de bacterias durante un período de seis meses, lo que es tranquilizador ya que muchos microorganismos pueden utilizar el manitol para crecer.

Calidad de la evidencia

La calidad de las pruebas de esta revisión se consideró muy baja a moderada, según la variable de valoración. No se considera que la forma en que los estudios fueron diseñados haya afectado los resultados. Se consideró que todos los voluntarios tuvieron iguales probabilidades de estar en cualquiera de los grupos de tratamiento y no sabían con antelación o durante el estudio el tratamiento que recibían. Sin embargo, la cantidad de voluntarios que abandonaron los estudios podría afectar la forma en la que se interpretan los resultados. No obstante, algunos de estos problemas se resolvieron cuando el fabricante del fármaco, que también patrocinó los estudios, proporcionó alguna información adicional. Es importante tener en cuenta que antes de que los voluntarios comenzaran el estudio se les realizó una prueba para determinar si podían tolerar el manitol y solamente se incluyeron los que lo toleraron. Lo anterior significa que los resultados de los estudios solamente se aplican a los pacientes con fibrosis quística que pueden tolerar el manitol.

Conclusiones de los autores: 

Hay pruebas que indican que el tratamiento con manitol durante un período de seis meses se asocia con una mejoría en algunas medidas de función pulmonar en los pacientes con fibrosis quística en comparación con control. No existen pruebas de mejoría en la calidad de vida en los participantes que reciben manitol en comparación con control; se observó una disminución en la carga del tratamiento hasta los cuatro meses con manitol en comparación con control, pero esta diferencia no se mantuvo a los seis meses. La información aleatoria con respecto a la carga de agregar manitol a un tratamiento existente es limitada. No hay pruebas aleatorias de mejoría en la función pulmonar o en la calidad de vida a partir de la comparación de manitol con dornasa alfa sola y con manitol más dornasa alfa.

El manitol como tratamiento único o concomitante con dornasa alfa puede tener efectos beneficiosos en los pacientes con fibrosis quística, pero se necesitan estudios de investigación adicionales para determinar los pacientes que más se pueden beneficiar y si este efecto beneficioso se mantiene a largo plazo. Las implicaciones clínicas de esta revisión indican que el manitol se podría considerar un tratamiento en la fibrosis quística; sin embargo, es necesario realizar estudios que comparen su eficacia contra otros tratamientos mucolíticos (establecidos) antes de que se pueda considerar para la práctica habitual.

Leer el resumen completo…
Antecedentes: 

Para eliminar las secreciones de las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística se utilizan varios agentes. El manitol en polvo seco inhalado está actualmente disponible en Australia y algunos países de Europa. El mecanismo exacto de acción del manitol no se conoce, pero aumenta la depuración mucociliar. Se han completados ensayos de fase III del manitol en polvo seco inhalado para el tratamiento de la fibrosis quística. La formulación en polvo seco del manitol puede ser más conveniente y más fácil de utilizar en comparación con agentes establecidos que requieren la administración mediante un nebulizador.

Objetivos: 

Evaluar si el manitol en polvo seco inhalado se tolera bien, si mejora la calidad de vida y la función respiratoria en los pacientes con fibrosis quística y qué eventos adversos se asocian con el tratamiento.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), que comprende referencias identificadas mediante búsquedas exhaustivas en bases de datos electrónicas, búsquedas manuales en revistas relevantes y en resúmenes de congresos.

Fecha de la última búsqueda: 16 abril 2015.

Criterios de selección: 

Todos los estudios controlados aleatorios que compararon manitol con placebo, comparadores inhalados activos (por ejemplo, solución salina hipertónica o dornasa alfa) o con ningún tratamiento.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores, de forma independiente, evaluaron los estudios para la inclusión, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos.

Resultados principales: 

Las búsquedas identificaron nueve estudios separados (45 publicaciones), de los cuales cuatro estudios (36 publicaciones) se incluyeron con un total de 667 participantes, un estudio (disponible sólo en forma de resumen) está a la espera de evaluación y dos estudios están en curso. La duración del tratamiento en los estudios incluidos varió de dos semanas a seis meses con tratamiento abierto durante seis meses adicionales en dos de los estudios. Tres estudios compararon manitol con control (una dosis muy baja de manitol o manitol no respirable); dos de estos estudios fueron paralelos con un diseño similar y fue posible agrupar los datos, cuando se disponía de los datos de un resultado y un punto temporal concretos; además, un estudio cruzado (crossover) a corto plazo proporcionó resultados adicionales. El cuarto estudio comparó manitol con dornasa alfa sola y manitol más dornasa alfa. En general hubo un bajo riesgo de sesgo con respecto a la asignación al azar y el cegamiento; las pruebas de los estudios paralelos se consideraron de calidad baja a moderada y las de los estudios cruzados se consideraron de calidad baja a muy baja. Aunque los artículos publicados no proporcionaron todos los datos requeridos para el análisis, el fabricante del fármaco y el autor de uno de los estudios proporcionaron datos adicionales no publicados. Se realizó una prueba inicial para ver si los participantes toleraban el manitol y solamente se asignaron al azar en los estudios los pacientes que podían tolerar el fármaco; por lo tanto, los resultados de los estudios no son aplicables a toda la población con fibrosis quística.

Para la comparación de manitol y control no se encontraron diferencias consistentes en la calidad de vida relacionada con la salud en ninguno de los dominios, excepto para la carga del tratamiento, que fue menor para el manitol hasta los cuatro meses en los dos estudios agrupados con un diseño similar; esta diferencia no se mantuvo a los seis meses. Hasta los seis meses, la función pulmonar con respecto al volumen espiratorio forzado en un segundo (mililitros) y porcentual previsto fue significativamente mejor en los tres estudios que compararon manitol y control. Se observaron resultados beneficiosos en estos estudios en adultos y en los estudios en los que los pacientes recibieron o no dornasa alfa concomitante. Se observó una reducción significativa en la incidencia de exacerbaciones pulmonares a favor del manitol a los seis meses; sin embargo, la estimación de este efecto fue poco precisa, por lo que no estuvo claro si el efecto es clínicamente significativo. La tos, la hemoptisis, el broncoespasmo, el dolor faringolaríngeo y los vómitos posteriores a la tos fueron los efectos secundarios informados con más frecuencia con ambos tratamientos. El manitol no se asoció con un aumento en el aislamiento de bacterias durante un período de seis meses.

En el estudio cruzado de 12 semanas (28 participantes), no se encontraron diferencias significativas en los dominios registrados de calidad de vida relacionada con la salud o las medidas de función pulmonar entre manitol versus dornasa alfa sola y versus manitol más dornasa alfa. Pareció haber una tasa mayor de exacerbaciones pulmonares en el brazo de manitol más dornasa alfa en comparación con dornasa alfa sola y, aunque no fue estadísticamente significativa, fue el motivo más frecuente para interrumpir el tratamiento en este brazo. La tos fue el efecto secundario más frecuente en el brazo de manitol solo pero no ocurrió tos en el brazo de dornasa alfa sola, y el motivo de retiro más habitualmente informado en el brazo de manitol más dornasa alfa fue las exacerbaciones pulmonares. El manitol (con o sin dornasa alfa) no se asoció con un aumento en el aislamiento de bacterias durante el período de 12 semanas.

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