吸入型類固醇會增加慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者的肺炎風險嗎?

這個問題為何如此重要?
吸入型皮質類固醇 (inhaled corticolsteroid, ICS) 可降低COPD急性發作 (flare-up),並改善患者的生活品質。在治療COPD時,ICS通常與長效型 β2促效劑 (LABA) 併用。最常置入同一吸入器併用的ICS和LABA為fluticasone和salmeterol,以及budesonide和formoterol,不過fluticasone furoate也會和一種新型的LABA,即vilanterol併用 (每天使用1次)。已有許多試驗證實ICS的療效,但ICS也會增加患者罹患肺炎的風險。除了這個顧慮以外,肺炎很難診斷,而且試驗也很少提及肺炎的嚴重度。因此即使我們曾經針對COPD進行吸入型類固醇的文獻回顧,但仍希望專門針對肺炎進行文獻回顧,以期更徹底地檢視相關證據。

本次文獻回顧的整體目標,在於評估接受fluticasone或budesonide治療之COPD患者的肺炎風險。

我們如何解答這個問題?
我們找尋所有比較budesonide或fluticasone和虛擬吸入器 (安慰劑) 的試驗,以及所有比較ICS併用LABA (即budesonide/formoterol、 fluticasone propionate/salmeterol和 fluticasone furoate/vilanterol) 合併療法和相同劑量LABA單一療法的試驗,以便評估單獨使用ICS和ICS併用LABA的風險。

我們有何發現?
我們找到43篇試驗,包含超過30,000名COPD患者,使用fluticaseon (26篇試驗;21,247名患者) 的試驗多於 budesonide (17篇試驗;10,150 名患者)。試驗所收錄的男性患者比例較高 (約70%),通常患有重度COPD。本次文獻回顧最後一次搜尋納入試驗的時間為2013年9月。

我們相對於對照組比較每一種藥物,並分別評估比較ICS和安慰劑,以及比較ICS/LABA合併療法和LABA單一療法的試驗結果。我們也依據相對於安慰劑的療效,針對budesonide和fluticasone進行間接比較,探討哪一種藥物比較安全。

fluticasone會使「嚴重」肺炎 (需要住院治療) 的發生率增加,在18個月內,每1000名接受fluticasone的患者中,有超過18人因肺炎入院治療。

budesonide也會增加「嚴重」肺炎的發生率,在9個月的時間內,每1000名接受budesonide治療的患者,有6人以上通報入院治療。相較於較高劑量的budesonide (640 mcg),劑量較低的 budesonide (320 mcg) 發生嚴重肺炎的機率較低。

相對於對照組,ICS組通報的整體死亡人數並未較多,而且由於肺炎致死的病例極少,因此無法釐清其中的關係。

在相互比較fluticasone和 budesonide之後發現,這2種藥物的差異不夠明顯,不足以確定哪一種藥物比較安全 (針對肺炎、住院需求、一般不良事件和死亡)。使用fluticasone發生任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例,不須到醫院接受治療) 的風險,高於budesonide。

大部分結果均具有高度或中等的證據品質。當結果證據屬於高品質時,即使進行進一步的研究,也相當不可能改變我們對效果估計的信心,但證據品質中等,則反映該結果有些不確定性。來自budesonide試驗的結果通常比較不明確,因為它們收錄的患者人數較少,而且持續時間較短。

結論無論單獨使用或併用LABA, budesonide和fluticasone皆會增加罹患嚴重肺炎的風險,並使患者必須住院治療。相較於未使用ICS,單獨使用budesonide和fluticasone或與LABA併用,對死亡率均無影響。2種藥物的比較結果發現,嚴重肺炎或死亡風險並無差異。fluticasone的任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例,患者可留在社區接受治療) 風險,高於budesonide,但個別製藥廠商所採用的定義可能不同,致使我們對這項結果的信心降低。上述疑慮必須權衡ICS的已知療效 (例如降低疾病發作、改善肺功能和生活品質)。

在進行試驗時,研究者應時時警覺ICS的相關風險,並確實適當診斷肺炎。

作者結論: 

無論是單獨使用或與LABA併用,budesonidec和fluticasone都會導致肺炎嚴重不良事件的風險增加,但相較於對照組,並不會顯著影響死亡率。此次文獻回顧所突顯的安全疑慮,應權衡近期的世代資料,和已確立的疾病惡化與生活品質療效隨機證據。針對2種藥物的比較結果顯示,在嚴重肺炎、死亡率或嚴重不良事件的差異,並未達統計顯著。相較於budesonide,fluticasone引起任一肺炎 (即比較不嚴重的病例,患者可留在社區接受治療) 的風險較高,但依據個別製造商的定義,此種變異可能為其比較試驗的混淆因子。

主要研究應精確測量肺炎結果,亦應澄清所採用的診斷定義和方法,尤其是新型藥物,例如fluticasone furoate,因為目前少有此種新藥引致肺炎風險的證據。系統性文獻回顧和世代研究,也同樣必須提及將「肺炎」指定為不良事件或死亡原因的可靠性,並應確認其對結果的適用性有何影響。

閱讀完整摘要
背景: 

吸入型皮質類固醇 (inhaled corticosteroid, ICS) 為消炎劑,已經證實對症狀逐漸惡化的慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 和重複發作 (exacerbation) 患者具有療效。通常與含長效型 β2促效劑 (LABA) 併用同一個吸入器,以降低發作率及所有原因死亡率 (all-cause mortality),並改善患者的肺功能及生活品質。最常置入同一吸入器併用的ICS和LABA為fluticasone和salmeterol、budesonide和formoterol,以及新型fluticasone和vilanterol (目前已上市)。ICS可能導致肺炎風險增加,但目前仍不清楚此種風險的增加幅度,及各種ICS的肺炎風險狀況。近期所進行的文獻回顧,旨在瞭解ICS的安全性,並未依據單獨使用或併用LABA,比較上述兩種藥物的相對安全性。

目標: 

評估以fluticasone和budesonide治療COPD時,所導致的肺炎風險。

搜尋策略: 

我們搜尋考科藍呼吸道群組試驗專業註冊 (Cochrane Airways Group Specialised Register of trial, CAGR)、clinicaltrials.gov、現有系統性文獻回顧的參考文獻清單,以及製造商的網站找尋適當試驗,最近的搜尋工作於2013年9月進行。

選擇標準: 

本次文獻回顧納入至少持續12週的平行分組隨機對照試驗 (randomised controlled trial, RCT)。針對COPD患者,比較 ICS (budesonide或 fluticasone) 和安慰劑,或任一ICS與LABA合併療法和同一LABA單一療法的試驗,皆符合本次文獻回顧的納入條件。

資料收集與分析: 

由2位文獻回顧作者針對每一項納入試驗,獨立萃取試驗特色、數值資料和資訊偏差風險。

我們針對所有結果,分別觀察直接比較ICS與安慰劑的結果,和比較ICS/LABA和LABA的結果,若未發現重大的異質性,即按子群體匯集資料。在評估過遞移性 (transitivity) 後,我們針對budesonide和fluticasone單一療法進行間接比較,不過無法進行合併療法的間接比較,因為budesonide和fluticasone匯集資料組之間具有系統性差異。

本次文獻回顧也適時針對主要結果,探索ICS劑量、ICS治療持續時間以及基準點嚴重度的影響。所有結果皆使用GRADEPro呈現於「結果摘要表」(Summary of findings)。

主要結論: 

本次文獻回顧共發現43篇符合納入條件的試驗,fluticasone的證據 (26篇試驗;n = 21,247) 多於budesonide (17篇試驗;n = 10,150)。來自budesonide試驗的證據比較不一致、不精確,持續時間也較短。試驗族群以男性較多,平均年齡約63歲,平均吸菸史超過40包-年 (pack-years),平均預測第一秒用力吐氣肺容積 (forced expiratory volume of one second, FEV1) 低於50%。

有將近40%的試驗因為退出率高或不平均,經判定具高偏差風險,但在進行敏感度分析時,即使將偏差風險高的試驗排除,仍未改變主要結果的結論。

fluticasone會增加非致命性肺炎嚴重不良事件 (需要住院治療) (勝算比 [odds ratio, OR] 為1.78,95%信賴區間 [confidence interval, CI]為1.50至2.12;每1000人中有超過18人接受18個月以上的治療;證據品質高),並無證據顯示與salmeterol或vilanterol併用 (子群體差異:I2=0%,P值為0.51),可降低非致命性肺炎嚴重不良事件的發生率,亦未發現不同的劑量、試驗持續時間或基準點嚴重度,會對估計值造成顯著影響。相對於安慰劑,budesonide也會使非致命性肺炎嚴重不良事件增加,但影響較不精確,而且證據來自持續時間較短的試驗 (OR為1.62,95% CI為1.00至2.62;每1000人中有超過6人接受9個月以上的治療;證據品質中等)。budesonide資料的部分變異,可歸因於2種常用劑量之間的顯著差異:相對於安慰劑,640 mcg劑量的療效高於320 mcg劑量 (子群體差異:I2=74%,P值為0.05)。

budesonide和fluticasone單一療法的間接比較顯示,2種治療的嚴重不良事件 (肺炎相關或所有原因)或死亡率並無顯著差異。luticasone的任一肺炎事件 (即比較不嚴重的病例,患者可留在社區接受治療) 發生風險,高於budesonide (OR為1.86,95% CI為1.04至3.34);此為這2種藥物唯一出現顯著差異的部分。不過此項結果應謹慎解讀,因為所採取的肺炎診斷可能不同,而且並無試驗直接針對此2種藥物進行比較。

吸入型類固醇組和對照介入組的整體死亡率,均無顯著的組間差異 (皆為高證據品質),而且肺炎相關死亡病例極少,以致無法推斷結論。

翻譯紀錄: 


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

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