奥司他韦(Tamiflu)和扎那米韦(Relenza)治疗成人和儿童流行性感冒的试验监管信息

在出现可用的与流行病毒相匹配的流感疫苗之前,奥赛他韦和扎那米韦已被许多国家储备用于治疗和预防季节性和大流行性流感。奥司他韦被世界卫生组织列为基本药物。

该综述如何进行

我们根据制造商向监管机构的报告(临床研究报告)和监管机构的意见,对成人和儿童流感的抗病毒药物扎那米韦和奥司他韦进行了更新和综合评估。我们称这些评论和报告为“监管信息”。临床研究报告为未发表的、有广泛且丰富的细节信息的文件,是构成市场认可的基础,包括方案,方法和结果。直至今日,临床研究报告仍是保密的,只有制造商和监管机构才能看到。

为什么采用这种方法

在本综述的之前版本中,根据已发表的试验报告提供的数据,我们发现存在无法解决的差异及实质性的发表偏倚。因此,我们选择不使用期刊发表文献中的数据,而是纳入药品许可申请过程中产生的资料。我们已经从英国,美国,欧洲药品管理局,日本监管机构和制造商的临床研究报告(经过长时间的媒体宣传)中获得了这些数据。这使我们能够验证来自成年人或儿童已确诊或疑似暴露于自然流行性感冒中的随机、安慰剂对照试验的信息。

根据我们对监管文件(超过16万页)的评估,得出的结论是,许多试验的设计,实施,报告和信息可及性存在严重问题。

我们发现了什么

本研究中我们采用了来自46项试验的数据(20项奥司他韦和26项扎那米韦研究)。在纳入的许多研究中存在一些设计问题,这影响了我们对其结果的信心。我们发现两种药物都缩短了流感样症状(未确诊的流感或“流感”)的持续时间,缩短程度少于1天。根据所有参与奥司他韦治疗试验者的数据,奥司他韦对住院人数没有影响。扎那米韦试验没有记录这一结果。对肺炎和其他并发症如支气管炎,中耳感染(中耳炎)和鼻窦炎的影响的报告是不可靠的,因为数据来源于试验资料中的病例报告表。有些记录显示肺炎的诊断标准存在局限性。监管评论指出受试者缺少后续日记卡随访的问题。对哮喘儿童首次症状缓解所需时间无明显影响。

预防性试验表明,奥司他韦和扎那米韦降低了个人和家庭罹患症状性流感的风险。没有证据显示对无症状流感或非流感样或流感样疾病有疗效,但是试验执行中存在的问题也使得无法得出明确的结论。

奥司他韦的使用与恶心,呕吐,头痛,肾脏和精神事件有关,其中后三种是用于预防流行性感冒时出现的(预防)。它对心脏的影响不清楚:它可能会减轻心脏症状,但也可能会引起严重的心律问题。在扎那米韦的成人治疗试验中,没有增加不良事件的记录。关于儿童扎那米韦治疗儿童相的可能危害的证据很少。

与其他发现的一致性

缺少显示对于并发症影响的良好证据,与美国食品和药物管理局(FDA)提出的关于两种药物的保守结论一致。FDA只认可两种药物用于预防和治疗流行性感冒症状的有效性声明,而不是其他疗效(包括中断流感病毒的人对人之间传播或预防肺炎)。FDA将两种药物的整体效能描述为“适度”。

疗效的作用机制

这些发现都表明,通过奥司他韦羧酸盐的作用诱导的低水平的促炎细胞因子的低免疫应答可能减轻与抑制流感病毒复制无关的流感症状。奥司他韦作为中枢神经系统抑制剂具有潜在的降温或解热作用,这也可能导致宿主症状的明显减轻。我们能够获得的任何数据不支持奥司他韦在中断病毒传播和减少并发症方面的作用。

制造商提出的作用机制(流感病毒特异性)与临床证据不符,显示多系统与核心作用。

结论: 

奥司他韦和扎那米韦对减少成年人流感症状缓时间有很小的非特异性疗效,但对哮喘儿童则没有。使用这两种药物作为预防措施可降低发生症状性流感的风险。由于缺乏诊断定义,奥司他韦或扎那米韦的治疗试验不能解决流感并发症(如肺炎)是否减少的问题。奥司他韦的使用增加了不良效应的风险,如成人的恶心,呕吐,精神影响和肾脏事件以及儿童呕吐。较低的生物利用度可以解释与奥司他韦相比,扎那米韦的毒性较低。在作出有关使用NI预防或治疗流感的决定时,应考虑获益与危害之间的平衡。制造商提出的流感病毒特异性作用机制不符合临床证据。

阅读摘要全文
背景: 

神经氨酸酶抑制剂被公共卫生机构储备并推荐用于治疗和预防季节性和大流行性流感。它们在全世界各地的临床上皆被使用。

目的: 

通过综述已发表和未发表的随机、安慰剂对照试验和监管评论的所有临床研究报告,描述NIs对所有年龄组流感患者的潜在疗效和危害。

检索策略: 

我们检索了试验注册库,电子数据库(到2013年7月22日)和监管档案,并与制造商联系,以确认所有试验。我们还要求提供临床研究报告。我们主要关注制造商来源的原始数据,但是我们也通过在以下数据库中进行电子检索,核查到没有非制造商来源的的随机对照试验发表:Cochrane对照试验中心注册库(CENTRAL),MEDLINE,MEDLINE(Ovid),EMBASE,Embase.com,PubMed(非MEDLINE),疗效综述数据库(Database of Reviews of Effects),NHS经济评估数据库和卫生经济评估数据库。

纳入标准: 

对于已确诊或疑似暴露在自然产生的流感中的成年人和儿童的随机、安慰剂对照试验。

数据收集与分析: 

我们提取了临床研究报告数据,并使用特制工具评估偏倚风险。采用意向性分析的方法对扎那米韦和奥司他韦治疗的首次症状缓解时间,流行性感冒结局,并发症,住院和不良事件的疗效进行分析。所有试验由制造商赞助。

主要结果: 

我们获得了欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA),葛兰素史克公司和罗氏公司的107份临床研究报告,且获取了美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA),EMA和日本监管机构所做的评论。我们在第1阶段(适当的研究设计的判断)纳入53项试验,在第2阶段(正式分析)纳入46项试验,其中包括20项奥司他韦试验(9623名参与者)和26项扎那米韦试验(14,628名参与者)。报告不足使得大多数扎那米韦研究和一半的奥司他韦研究有高风险的选择偏倚。由于安慰剂的表现形式不相同,且没有采取足够的措施,11项奥司他韦研究会出现实施偏倚风险。奥司他韦研究中的磨损偏倚很高,并且有证据表明扎那米韦和奥司他韦研究出现了选择性报告的情况。两种药物试验中的安慰剂干预可能含有活性物质。

首次症状缓解时间。在治疗成年人时,奥司他韦可以将首次症状缓解时间减少16.8小时(95%置信区间(Confidence Interval, CI)8.4 - 25.1小时,P<0.0001)。这表示首次症状缓解时间从7天减少到6.3天。治疗哮喘儿童无效,但健康儿童有效(减少的平均差异为29小时,95%CI 12- 47小时,P=0.001)。扎那米韦可以将成年人首次症状缓解时间减少0.6天(95%CI 0.39 - 0.81天,P<0.00001),相当于将平均症状时间从6.6天减少到6天。但对儿童的疗效并不显著。在亚组分析中,我们发现没有证据表明,在流感感染和非流感感染亚组中,扎那米韦对成人首次症状缓解的治疗效果有差异(P=0.53)。

住院治疗。 奥司他韦治疗对成人住院治疗无明显影响:风险差(Risk Difference, RD)为0.15%(95%CI -0.78 - 0.91)。对于儿童或预防也没有显著效果。没有扎那米韦住院治疗的数据记录。

严重的流感并发症或导致试验退出的并发症。在成人治疗试验中,奥司他韦并没有显著降低那些被归类为严重或导致研究退出的并发症(RD 0.07%,95%CI -0.78 - 0.44),儿童治疗试验中也如此。扎那米韦治疗成人或用于预防也没有显著降低。没有足够的事件数来统计当奥司他韦用于预防或扎那米韦用于治疗儿童时这一结局的组间差异。

肺炎。奥司他韦显著地降低了自报告、经检查发现以及未确诊的肺炎的发生(RD 1.00%,95%CI 0.22 - 1.49);待治疗人群中,益一需治疗数(Number Needed to be Treated, NNTB)为 100(95%CI 67 - 451)。在采用了更详细的肺炎诊断方式的五项试验中,这一效果并不显著。所有试验中都没有对肺炎(或其他并发症)的定义。没有一项奥司他韦治疗研究报告了对于经放射确诊的肺炎的影响。对儿童未经证实的肺炎则无显著影响。扎那米韦对自我报告的或放射学证实的肺炎无显著影响。在预防上,扎那米韦可以显著降低成人罹患自报告的,经证实的和未经证实的肺炎的风险(RD 0.32%,95%CI 0.09 - 0.41);NNTB 311(95%CI 244 - 1086),但奥司他韦则不能。

支气管炎,鼻窦炎和中耳炎。扎那米韦能显著降低成人罹患支气管炎的风险(RD 1.80%,95%CI 0.65 - 2.80);NNTB 56(36 - 155),但奥司他韦则不能。不论是对于成人还是儿童,NI都不能显著降低其患中耳炎和鼻窦炎的风险。

治疗伤害。 奥司他韦在成人治疗中会增加恶心的风险(RD 3.66%,95%CI 0.90 - 7.39),害一需治疗数(Number Needed to Treat to Harm, NNTH)28(95%CI 14 - 112);也会增加呕吐发生的风险(RD 4.56%,95%CI 2.39 - 7.58);NNTH 22(14 - 42)。与对照组相比,治疗组抗体滴度增加4倍的受试者比例显著降低(RR 0.92,95%CI 0.86 - 0.97,I2统计值 = 0%)(组间绝对差异5%)。在治疗期间,与安慰剂相比,奥司他韦能显着降低腹泻风险(RD 2.33%,95%CI 0.14 - 3.81),NNTB 43(95%CI 27 - 709),和心脏不良事件数(RD 0.68%,95%CI 0.04 - 1.0),NNTB 148(101 - 2509)。在两项奥司他韦“关键”治疗试验(WV15670和WV15671)中,每日150mg(标准剂量)和300mg(高剂量)(P=0.038)在精神病学事件发生发面存在剂量效应关系。在儿童治疗中,奥司他韦会诱发呕吐发生(RD 5.34%,95%CI 1.75 - 10.29);NNTH 19(95%CI 10 - 57)。奥司他韦组抗体增加4倍的儿童比例显着降低(RR 0.90,95%CI 0.80 - 1.00,I2 = 0%)。

预防。 在预防试验中,奥司他韦和扎那米韦降低了个体发生症状性流感的风险(奥司他韦:RD 3.05%(95%CI 1.83 - 3.88);NNTB 33(26 - 55);扎那米韦:RD 1.98%(95%CI 0.98 - 2.54);NNTB 51(40 - 103))和家庭发生症状性流感的风险(奥司他韦:RD 13.6%(95%CI 9.52 - 15.47);NNTB 7(6 - 11);扎那米韦:RD为14.84%(95%CI 12.18 - 16.55);NNTB 7(7 - 9))。对无症状流感无显著影响(奥司他韦:RR 1.14(95%CI 0.39 - 3.33));扎那米韦:RR 0.97(95%CI 0.76 - 1.24))。非流感、流感样疾病由于数据未得到充分报告而无法评估。在奥司他韦预防研究中,精神不良事件在治疗和非治疗期中均增加(RD 1.06%,95%CI 0.07 - 2.76);研究治疗人群中NNTH 94(95%CI 36 - 1538)。奥司他韦在治疗时会增加头痛(RD 3.15%,95%CI 0.88 - 5.78);NNTH= 32(95%CI 18 - 115),肾脏事件(RD 0.67%,95%CI -2.93 - 0.01);NNTH 150(NNTH 35 - NNTB> 1000),恶心(RD 4.15%,95%CI 0.8 - 9.51);NNTH 25(95%CI 11 - 116)的发生风险。

翻译备注 

译者:李文元,审校:梁宁。北京中医药大学循证医学中心2017年6月28日

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