人乳头状瘤病毒(HPV)检验法与宫颈脱落细胞涂片(Pap)检验法在宫颈癌筛查中的对比

综述问题
我们评估了对两种宫颈癌筛查方式进行比较的研究:HPV(人乳头状瘤病毒)检验法与Pap检验法;Pap检验法又称为宫颈涂片或宫颈脱落细胞涂片检验法。该综述的目的是了解哪种检验方法可以更准确的发现宫颈的癌前病变。

背景
人乳头状瘤病毒(HPV)检验与宫颈脱落细胞涂片(Pap)检验是医生为了解宫颈癌病情发展或宫颈细胞的癌前病变而进行的检验。这些癌前病变会在10到20年的时间内发展为宫颈癌。人乳头状瘤病毒检验测试女性是否有人乳头状瘤病毒感染,该感染可能会导致宫颈癌。若人乳头状瘤病毒检查结果为阳性,则宫颈可能存在癌前病变。人乳头状瘤病毒检验有很多种类。其中一种叫HC2检验。宫颈脱落细胞涂片检验测试宫颈细胞是否存在异常。检验中发现的从低到高不同等级的异常宫颈细胞可能表明宫颈中存在会导致宫颈癌的癌前病变。一种宫颈脱落细胞涂片检验方法是“传统细胞学检验",另一种方法是”液基细胞学检验“。根据检验,若结果为阳性则受试女性可能需要进行宫颈检查或接受去除癌前病变区域的手术。

研究特征
我们检索了到2015年十一月为止的所有相关研究。四十个研究在超过140000名进行日常宫颈筛查的20到70岁女性中对比了人乳头状瘤病毒检验法与宫颈脱落细胞涂片检验法。这些研究调查了哪种检验方法可以发现被称为宫颈上皮内瘤样病变(CIN2和CIN3)的宫颈癌前病变。

证据质量
研究数量与研究所包括的受试女性数量足以让我们得出结论。然而,一些研究的结果与其他研究有所不同。例如,相比于亚洲或中南美洲的研究,欧洲的研究中检验更准确。总体上,证据质量为中到高。

关键结果
一个完美的检验可以正确指出受试女性是否有癌前病变。但大部分检验都是不完美的。

该综述发现,在每1000位接受筛查的女性中,约有20位女性有癌前病变。人乳头状瘤病毒检验可以正确检测出这二十位女性中的16位(但会遗漏4位)。宫颈脱落细胞涂片检验可以正确检测出这二十位女性中的12位(但会遗漏8位)。被遗漏的女性可能会患上宫颈癌。

在每1000位接受筛查的女性中,980位女性没有癌前病变。人乳头状瘤病毒检验可以正确检测出879位无癌前病变女性(但101位女性会被错误告知有癌前病变)。宫颈脱落细胞涂片检验可以正确检测出951位无癌前病变女性(但29位女性会被错误告知有癌前病变)。被错误告知有癌前病变的女性有可能会进行宫颈检查或接受不必要的手术。

结论: 

尽管人乳头状瘤病毒检验更少错过二级及三级以上宫颈上皮内瘤样病变(CIN2+及CIN3+)的病例,其也导致了更多不必要的后续检查。然而,一个阴性的人乳头状瘤病毒检验结果相比阴性的细胞学检验结果更令人放心,因为细胞学检验结果有更大的可能为假阴性,这可能导致接受适当治疗的时间被延后。对于这两种测试的相对临床影响,则需要更多的纵向前瞻性研究。

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背景: 

传统上,宫颈癌筛查基于宫颈细胞学检验。由于人乳头状瘤病毒感染为宫颈癌变的病原,人乳头状瘤病毒检验被提出作为宫颈癌筛查的另一种方法。

目的: 

为确定人乳头状瘤病毒检验在接受早期宫颈癌筛查的女性中检测组织学上已确诊的二级或更严重的(二级以上)宫颈上皮内瘤样病变(CIN),包括原位腺癌,时的诊断准确性;以及不同阈值下与细胞学检验(液基及传统)相比其准确性。

检索策略: 

我们在MEDLINE以及Embase数据库中对1992至2015年十一月,包括定量数据的文章进行了系统文献检索,并手动检索了已收录文章的引用列表。

纳入标准: 

若在检验准确度对比研究中,全部受试女性既接受人乳头状瘤病毒检验又接受宫颈细胞学检验,且若有任一检验结果为阳性,则继续接受符合参考标准的检查以确定患病情况;我们把符合上述要求的研究收录在综述中。这些研究的受试女性需为宫颈癌筛查项目的参与者,并且不是已发现细胞学异常的跟踪检查对象。

数据收集与分析: 

我们用2x2表格记录每个研究中筛查检验(人乳头状瘤病毒检验和细胞学检验)的真阳性(TP),假阳性(FP),真阴性(TN)和假阴性(FN)数量。我们计算了在多个阈值下,检验对二级及三级以上宫颈上皮内瘤样病变(CIN2+及CIN3+)识别的绝对与相对灵敏度及特异度;并分别得出每个检验的灵敏度(TP/(TP+TN))及特异度(TN/(TN+FP))。一种检验与另一种检验相比的相对灵敏度及特异度的定义为:检验1的灵敏度除以检验2的灵敏度,以及检验1的特异度除以检验2的特异度。为评估研究中的偏倚,我们使用了诊断检验准确性研究质量评价(QUADAS)工具。为得到集合的准确度估计,我们使用了双变量随机效应模型。该模型考虑了研究内与研究间的差异,以及灵敏度与特异度的内在相关性。

主要结果: 

在综述中,我们共收录了40个研究;其中包括超过140000名20至70岁之间的女性。许多研究的偏倚风险都较低。我们收录了足够数量的,方法学适当的研究以得到以下检验的比较:第二代杂交捕获法(HC2)(1pg/ml阈值)相较于传统细胞学检验(CC)(意义不明鳞状异形细胞(ASCUS)+低度鳞状上皮内病变(LSIL)+阈值)或者液基细胞学检验(LBC)(意义不明鳞状异型细胞(ASCUS)+低度鳞状上皮内病变(LSIL)+阈值),其它高危人乳头状瘤病毒检验相比传统细胞学检验(ASCUS+LSIL+阈值)或液基细胞学检验(ASCUS+LSIL+阈值)。对于二级以上宫颈上皮内瘤样病变(CIN2+),第二代杂交捕获法(HC2),传统细胞学检验(CC)以及液基细胞学检验(LBC)(ASCUS+)的集合灵敏度分别为89.9%,62.5%以及72.9%;其集合特异度分别为89.9%,96.6%以及90.3%。结果不因受试女性的年龄(低于或高于30岁)或研究存在验证偏倚而不同。然而,在欧洲国家的研究中,第二代杂交捕获法(HC2)的准确度相较其他国家更高。检验的灵敏度结果存在异质性,对于液基细胞学检验,其灵敏度在52%到94%之间;对于第二代杂交捕获法(HC2)检验,其灵敏度在61%到100%之间。综上所述,对于检验灵敏度的证据质量为中等,对于检验特异度的证据为高等。

对二级以上宫颈上皮内瘤样病变(CIN2+),第二代杂交捕获法(HC2)相对传统细胞学检验(CC)的相对灵敏度为1.52(95%置信区间:1.24到1.86),相对特异度为0.94(95%置信区间:0.92到0.96);第二代杂交捕获法(HC2)相对液基细胞学检验(LBC)的相对灵敏度为1.18(95%置信区间:1.10到1.26),相对特异度为0.96(95%置信区间:0.95到0.97)。对三级以上宫颈上皮内瘤样病变(CIN3+),第二代杂交捕获法(HC2)相对传统细胞学检验(CC)的相对灵敏度为1.46(95%置信区间:1.12到1.91),相对特异度为0.95(95%置信区间:0.93到0.97)。对三级以上宫颈上皮内瘤样病变(CIN3+),第二代杂交捕获法(HC2)相对液基细胞学检验(LBC)的相对灵敏度为1.17(95%置信区间:1.07到1.28),相对特异度为0.96(95%置信区间:0.95到0.97)。

翻译备注 

译者:魏一璠(天士力药业);审校:李迅(北京中医药大学循证医学中心)

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