คำถามของการทบทวนวรรณกรรม
เราได้ประเมินหลักฐานเกี่ยวกับการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด(วัคซีน)ชนิดอมใต้ลิ้น (SLIT: sublingual immunotherapy) ในผู้ป่วยโรคหอบหืดเทียบกับยาหลอก (placebo) หรือการดูแลรักษาโรคหอบหืดแบบมาตรฐาน (standard asthma care) เราสนใจว่า SLIT เป็นวิธีการรักษาที่ดีและปลอดภัยสำหรับโรคหอบหืดหรือไม่
ความเป็นมา
โรคหอบหืดเป็นโรคเรื้อรังที่ทำให้เกิดหายใจลำบากและไอ ซึ่งบางครั้งอาจเกิดอาการรุนแรงเฉียบพลันได้ ซึ่งอาการรุนแรงนี้ ทำให้ผู้ป่วยต้องใช้ยาเพิ่มเติม ไปรับการรักษาที่คลินิกหรือโรงพยาบาล หรืออาจต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล ประชากรประมาณ 300 ล้านคนทั่วโลกป่วยเป็นโรคหอบหืดและผู้ป่วยกลุ่มนี้ประมาณครึ่งหนึ่ง มีตัวกระตุ้นสำคัญที่ทำให้เกิดอาการหอบคือสารก่อภูมิแพ้ (เช่น ไรฝุ่น ละอองเกสรดอกไม้) จุดมุ่งหมายของ SLIT คือการลดการตอบสนองของร่างกายต่อสารก่อภูมิแพ้ที่เป็นเหตุให้เกิดอาการหอบ โดยวิธีการให้สารก่อภูมิแพ้ในรูปแบบของเหลวหรือเม็ดยาอมใต้ลิ้นในปริมาณน้อยบ่อยๆ ขณะนี้ยังไม่มีความชัดเจนว่า SLIT สำหรับผู้ที่เป็นโรคหอบหืดจะมีประโยชน์มากกว่าหรือปลอดภัยกว่า เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกหรือการรักษาโรคหอบหืดตามปกติ
ลักษณะของการศึกษา
เราได้รวมการศึกษาทดลอง 66 การศึกษา ผู้ป่วย 7944 ราย เพิ่มจากการทบทวนวรรณกรรมครั้งที่ผ่านมา 2867 ราย ระยะเวลาในการศึกษาทดลอง มีตั้งแต่ 1 วันจนถึง 3 ปี และส่วนใหญ่ทำการศึกษาทดลองในผู้ป่วยหอบหืดที่มีอาการโรคไม่รุนแรง ทั้งเพศชายและหญิงและประมาณครึ่งหนึ่งของการศึกษาทดลองทำการศึกษาในเฉพาะผู้ป่วยเด็ก
การศึกษาทดลองส่วนใหญ่ศึกษาในผู้ป่วยที่แพ้ไรฝุ่นหรือละอองเกสรดอกไม้ การทบทวนวรรณกรรมรายงานนี้ทบทวนจนถึง 29 ตุลาคม ค.ศ. 2019
ผลการศึกษาที่สำคัญ
การศึกษาทดลองที่รวบรวมในการทบทวนวรรณกรรมรายงานนี้ มีจำนวนน้อยมากที่บันทึกจำนวนผู้ที่มีอาการหอบหืดกำเริบหรือ 'อาการกำเริบ' ที่นำไปสู่การไปโรงพยาบาลหรือจำเป็นต้องใช้ยาเพิ่มเติม อาจเป็นเพราะผู้ป่วยส่วนใหญ่ในการศึกษาทดลอง เป็นโรคหอบหืดชนิดไม่รุนแรง ดังนั้นจึงยากที่จะบอกได้ว่า SLIT สามารถทำให้การกำเริบลดลงได้หรือไม่ การศึกษาทดลองบางการศึกษารายงานคุณภาพชีวิต แต่ใช้มาตรฐานการวัดที่แตกต่างกัน ดังนั้นจึงไม่ชัดเจนว่า SLIT มีผลด้านบวกหรือไม่ การศึกษาทดลองบางการศึกษา รายงานว่าผู้ที่ได้ SLIT มีอาการหอบหืดน้อยลงและลดความจำเป็นในการใช้ยารักษาโรคหอบหืดเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม แต่วิธีวัดข้อมูลเหล่านี้ต่างๆกันมาก จนยากที่จะรวมผลหรือประเมินความแม่นยำได้
ผู้ที่ได้รับ SLIT ไม่มากก็น้อยจะมีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์อย่างรุนแรง แต่โดยทั่วไปแล้วสิ่งเหล่านี้พบได้ยากมาก เราไม่มั่นใจว่าสิ่งนี้จะเกิดเหมือนกันในผู้ที่เป็นโรคหอบหืดที่รุนแรงกว่าหรือไม่ ผู้ที่ได้รับ SLIT มีแนวโน้มที่จะได้รับผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ แต่ส่วนใหญ่อาการเหล่านี้ไม่รุนแรง
แนวทางการรักษาโรคหอบหืดส่วนใหญ่แนะนำว่าควรใช้ SLIT เฉพาะกับผู้ป่วยโรคหอบหืดที่ควบคุมด้วยการรักษามาตรฐานได้ยาก อย่างไรก็ตามการศึกษาทดลองจำนวนมากในการทบทวนนี้ ศึกษาในผู้ป่วยโรคหอบหืดอาการไม่รุนแรง ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการทดลองเพื่อแสดงผลของ SLIT สำหรับผู้ที่เป็นโรคหอบหืดที่อาการรุนแรง จะเป็นประโยชน์หากการศึกษาทดลองเหล่านี้ใช้การวัดที่เป็นมาตรฐานในการรายงานสิ่งที่ค้นพบ เพื่อที่จะสามารถรวมผลลัพธ์ในอนาคตได้
ความน่าเชื่อถือของหลักฐาน
หลักฐานที่นำเสนอในการทบทวนนี้ โดยทั่วไปมีความแน่นอนในระดับปานกลางหรือต่ำ มีการศึกษาน้อยมากที่รายงานผลลัพธ์ที่มีความสำคัญต่อผู้ป่วยโรคหอบหืดเช่น การเกิดอาการหอบหืดกำเริบและคุณภาพชีวิต ไม่มีการอธิบายที่ชัดเจนในการศึกษาส่วนใหญ่ว่า ผู้วิจัยใช้วิธีการอย่างไรในการตัดสินใจว่าบุคคลใดจะได้รับ SLIT และบุคคลใดจะได้รับยาหลอกหรือการดูแลตามปกติ และในการศึกษาทดลองบางการศึกษาทั้งผู้เข้าร่วมและผู้ให้การรักษา รู้ถึงวิธีการรักษาที่ได้รับว่าเป็นแบบใด ซึ่งอาจมีอิทธิพลต่อผลลัพธ์ได้
แม้จะมีการศึกษาทดลองอย่างต่อเนื่องในวิธีการรักษานี้ แต่หลักฐานในผลลัพธ์ที่สำคัญ เช่นอาการกำเริบและคุณภาพชีวิต ยังคงมีจำกัดเกินไปที่จะนำไปสู่ข้อสรุปทางคลินิกถึงประสิทธิภาพของ SLIT ในผู้ป่วยโรคหอบหืด การศึกษาทดลองส่วนใหญ่คัดเลือกกลุ่มประชากรหลากหลายกลุ่มทั้งที่มีอาการหอบหืดไม่รุนแรงและมีอาการไม่ต่อเนื่อง และ/หรือโรคจมูกอักเสบ และมุ่งเน้นไปที่คะแนนในอาการและยาที่ไม่ผ่านการตรวจสอบ ผลการทบทวนวรรณกรรมชี้ให้เห็นว่า SLIT อาจเป็นตัวเลือกที่ปลอดภัย สำหรับผู้ที่เป็นโรคหอบหืดที่ควบคุมได้ดี ระดับอาการไม่รุนแรงถึงปานกลางและโรคจมูกอักเสบ โดยมีแนวโน้มความเสี่ยงต่ำต่ออันตรายร้ายแรง แต่บทบาทของ SLIT สำหรับผู้ที่เป็นโรคหอบหืดที่ไม่สามารถควบคุมอาการได้นั้น จำเป็นต้องมีการประเมินเพิ่มเติม
โรคหอบหืดเป็นโรคทางเดินหายใจเรื้อรังที่พบบ่อย ซึ่งมีผลกระทบต่อประชากรประมาณ 300 ล้านคนทั่วโลก ภูมิแพ้มีส่วนสำคัญต่อโรคในประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย ซึ่งทำให้การรักษาตรงเป้าหมาย (targeted treatment) อาจได้ผลดี การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน (วัคซีน) ชนิดอมใต้ลิ้น (SLIT: Sublingual immunotherapy) มีจุดมุ่งหมายเพื่อลดอาการของโรคหอบหืด โดยการให้สารก่อภูมิแพ้สกัดในปริมาณที่ค่อยๆเพิ่มขึ้น (เช่นไรฝุ่น สารสกัดจากละอองเกสรดอกไม้) ใต้ลิ้นเพื่อกระตุ้นภูมิคุ้มกัน การศึกษาทดลอง 52 การศึกษา ถูกสืบค้นและนำมาใช้ใน Cochrane Review ฉบับเดิมในปีค.ศ. 2015 แต่ยังคงมีคำถามเรื่องความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ SLIT สำหรับผู้ป่วยโรคหอบหืดอยู่
เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ SLIT เปรียบเทียบกับยาหลอกหรือการดูแลมาตรฐานสำหรับผู้ใหญ่และเด็กที่เป็นโรคหอบหืด
การค้นหารายงานการศึกษาทดลองในการทบทวนวรรณกรรมครั้งก่อนจาก Cochrane Airways Group Specialized Register (CAGR), ClinicalTrials.gov, WHO ICTRP และเอกสารอ้างอิงของการศึกษาหลักและบทความศึกษาทบทวนทั้งหมดจนถึงวันที่ 25 มีนาคม ค.ศ. 2015 ในการค้นหาการศึกษาทดลองล่าสุดสำหรับการปรับปรุงทบทวนวรรณกรรมครั้งนี้ ทำจนถึงวันที่ 29 ตุลาคม ค.ศ. 2019
เรารวบรวมการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมคู่ขนาน (parallel randomised controlled trials; โดยไม่คำนึงถึงการปิดลับ (blinding) หรือระยะเวลา) ที่ประเมินการรักษาด้วย SLIT เทียบกับยาหลอกหรือเป็นการรักษาเพิ่มเติมจากการรักษามาตรฐาน เรารวบรวมทั้งผู้ใหญ่และเด็กที่เป็นโรคหอบหืดทุกระดับความรุนแรงและทุกรูปแบบของการแพ้ต่อสารก่อภูมิแพ้ เรารวบรวมการศึกษาทดลองที่ผู้ถูกคัดเลือกให้เข้าร่วมในการวิจัยป่วยเป็นโรคหอบหืด โรคจมูกอักเสบหรือป่วยเป็นโรคทั้งสองอย่าง โดยผู้เข้าร่วมการวิจัยอย่างน้อย 80% ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคหอบหืด เราเลือกผลลัพธ์ที่เป็นผลลัพธ์ที่แนะนำในการศึกษาทดลองทางคลินิกของโรคหอบหืดและเป็นสิ่งที่สำคัญที่สุดสำหรับผู้ที่เป็นโรคหอบหืด ผลลัพธ์หลักคืออาการกำเริบของโรคหอบหืดจนต้องไปรับการรักษาที่แผนกฉุกเฉิน (emergency department: ED) หรือการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล คุณภาพชีวิตที่ผ่านการตรวจสอบแล้วและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงจากทุกสาเหตุ (serious adverse events: SAEs) ผลลัพธ์รอง ได้แก่ คะแนนอาการของโรคหอบหืด อาการกำเริบจนต้องใช้ยา corticosteroids ชนิดกินหรือฉีด (systemic corticosteroids) การตอบสนองต่อการทดสอบการกระตุ้น (provocation tests) และปริมาณของยา corticosteroids ชนิดดูด (inhaled corticosteroids: ICS)
ผู้เขียนสองคนทำงานอย่างอิสระ ในการคัดกรอง รวบรวม ดึงข้อมูลและประเมินความเสี่ยงต่อการเกิดอคติ ซึ่งทั้งหมดนี้ได้รับการสอบยันความถูกต้อง (cross-checked) ความขัดแย้งใด ๆ จะแก้ไขด้วยการปรึกษาหารือหาข้อยุติ
เราวิเคราะห์ข้อมูลชนิดแบ่งเป็นสองกลุ่ม ( dichotomous) ด้วยอัตราส่วน odds (odds ratios: ORs) หรือความแตกต่างของความเสี่ยง (risk differences: RDs) โดยหน่วยในการวิเคราะห์ (unit of analysis) คือผู้เข้าร่วมการวิจัย เราวิเคราะห์ข้อมูลต่อเนื่อง ด้วยความแตกต่างของค่าเฉลี่ย (mean differences: MDs) หรือความแตกต่างของค่าเฉลี่ยมาตรฐาน (standardised mean differences: SMD) โดยใช้แบบจำลอง random-effects (random-effects models) เราใช้แนวทาง GRADE เพื่อพิจารณาความเชื่อมั่นของหลักฐานในส่วนของผลลัพธ์หลักและรอง
การศึกษาทดลอง 66 การศึกษา เข้ากับหลักเกณฑ์การคัดเลือกในการปรับปรุงครั้งนี้ ซึ่งรวมถึงการศึกษาทดลอง 52 การศึกษาจากการทบทวนเดิม การศึกษาทดลองส่วนใหญ่เป็นแบบ double-blind และ placebo-controlled ซึ่งมีระยะเวลาแตกต่างกันไปตั้งแต่ 1 วันถึง 3 ปีและผู้เข้าร่วมการวิจัยเป็นโรคหอบหืดที่อาการไม่รุนแรงหรือมีอาการไม่ต่อเนื่อง (mild or intermittent asthma) ซึ่งมักเป็นโรคจมูกอักเสบจากภูมิแพ้ (allergic rhinitis) ร่วมด้วย การศึกษาทดลอง 23 การศึกษา ศึกษาในผู้ใหญ่และวัยรุ่น การศึกษาทดลอง 31 การศึกษา ศึกษาเฉพาะเด็ก การศึกษาทดลอง 3 การศึกษา ศึกษาทั้งเด็กและผู้ใหญ่ ส่วนอีก 9 การศึกษาไม่มีการระบุุ
รูปแบบของการรายงานและผลลัพธ์ส่วนใหญ่ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงจากการทบทวนวรรณกรรมเดิม แม้จะมีการเพิ่มเติมการศึกษาทดลองอีก 14 การศึกษา และจำนวนผู้เข้าร่วมการวิจัยเพิ่มขึ้น 50% (จาก 5077 เป็น 7944) การรายงานผลลัพธ์ประสิทธิภาพหลักเพื่อวัดผลของ SLIT ต่อการกำเริบของโรคหอบหืดและคุณภาพชีวิตพบได้น้อยและการเลือกรายงานผลอาจมีผลอย่างร้ายแรงต่อความสมบูรณ์ของหลักฐาน การศึกษาทดลอง 16 การศึกษาไม่ได้เพิ่มข้อมูลใด ๆ และการศึกษาทดลองอีก 6 การศึกษาสามารถใช้ในการวิเคราะห์ตามหลัง (post hoc analysis) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เท่านั้น โดยทั่วไปขั้นตอนการจัดแบ่งกลุ่มผู้เข้าร่วมวิจัยไม่มีการอธิบายอย่างชัดเจน ประมาณหนึ่งในสี่ของการศึกษาทดลองมีความเสี่ยงสูงต่ออคติในกระบวนการให้การรักษา (performance bias)หรืออคติในการวัดผล (detection bias) หรือทั้งสองอย่าง และการออกจากการวิจัยของผู้เข้าร่วม (participant attrition) อยู่ในระดับสูงหรือไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดในประมาณครึ่งหนึ่งของการศึกษาทดลอง
ผลลัพธ์หลักในการศึกษาทดลองส่วนใหญ่ไม่สอดคล้องกับความสนใจในการทบทวนวรรณกรรมในครั้งนี้ (ส่วนใหญ่รายงานอาการของโรคหอบหืดหรือโรคจมูกอักเสบ) และมีการศึกษาทดลองเพียงสองการศึกษาขนาดเล็กเท่านั้น ที่รายงานอาการกำเริบของโรคที่ต้องเข้ารับการรักษาที่แผนกฉุกเฉินหรือโรงพยาบาล ประมาณจากการรวม (pooled estimate) การศึกษาทดลองทั้งสองนี้มีแนวโน้มว่า SLIT อาจลดอาการกำเริบเมื่อเทียบกับยาหลอกหรือการดูแลตามปกติ แต่หลักฐานมีความไม่แน่นอนมาก (OR 0.35, ช่วงความเชื่อมั่น 95% (CI) 0.10 ถึง 1.20; n = 108; หลักฐานที่มีความแน่นอนต่ำมาก) การศึกษาทดลอง 9 การศึกษา รายงานคุณภาพชีวิตซึ่งไม่สามารถนำมารวมกันในการวิเคราะห์ทางสถิติ (meta-analysis) ได้ แนวโน้มผลการศึกษาส่วนใหญ่เป็นไปทางที่ SLIT ได้ผลดีกว่า แต่ผลเหล่านี้มักไม่แน่นอนและมีขนาดเล็ก เล็ก SLIT มีแนวโน้มที่จะไม่เพิ่มเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง (SAEs) เมื่อเทียบกับยาหลอกหรือการดูแลตามปกติ และการวิเคราะห์ความแตกต่างของความเสี่ยง (risk difference) ชี้ให้เห็นว่าไม่เกิน 1 ใน 100 คนที่รับ SLIT จะเกิด SAEs (RD −0.0004, 95% CI −0.0072 ถึง 0.0064; ผู้เข้าร่วม = 4810 ; การศึกษา = 29; หลักฐานที่มีความแน่นอนปานกลาง)
เกี่ยวกับผลลัพธ์รอง คะแนนในอาการของโรคหอบหืดและยา ส่วนใหญ่วัดด้วยเครื่องมือที่ไม่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้อง ซึ่งไม่สามารถนำมารวมวิเคราะห์ทางสถิติหรือตีความได้ แต่มีแนวโน้มโดยรวมว่า SLIT ดีกว่ายาหลอก การเปลี่ยนแปลงในการใช้ ICS (MD −17.13 µg / d, 95% CI −61.19 ถึง 26.93; หลักฐานที่มีความแน่นอนต่ำ) อาการกำเริบที่ต้องใช้ oral steroids (การศึกษา = 2; ไม่มีเหตุการณ์) และการกระตุ้นหลอดลม (bronchial provocation) มีการรายงานไม่บ่อย (SMD 0.99, 95% CI 0.17 ถึง 1.82; หลักฐานที่มีความแน่นอนต่ำ) ผลลัพธ์เหล่านี้ไม่แม่นยำและรวมถึงความเป็นไปได้ของประโยชน์ที่สำคัญหรือมีผลเพียงเล็กน้อย แต่ในบางกรณีอาจเกิดอันตรายจาก SLIT
เมื่อเทียบกับการกลุ่มควบคุม ผู้ที่ได้รับ SLIT จะมีอาการไม่พึงประสงค์ชนิดใดชนิดหนึ่งมากกว่า (OR 1.99, 95% CI 1.49 ถึง 2.67; หลักฐานที่มีความแน่นอนสูง ผู้เข้าร่วม = 4251; การศึกษา = 27) แต่เหตุการณ์เหล่านี้มักเกิดขึ้นชั่วคราวและไม่รุนแรง
การขาดข้อมูลทำให้ไม่สามารถการวิเคราะห์กลุ่มย่อยหรือวิเคราะห์ความไม่แน่นอน (subgroup and sensitivity analyses)
แปลโดย นายแพทย์โยธี ทองเป็นใหญ่ หน่วยโรคภูมิแพ้และภูมิคุ้มกัน ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา Dr. Yothi Tongpenyai MD., M.Sc.; Mar 1, 2021