Печатается с разрешения авторов по: Wardlaw J.M., Yamaguchi T., del Zoppo G., Hacke W. The efficacy and safety of thrombolytic therapy in acute ischaemic stroke: a systematic review of the randomised trials comparing thrombolysis with control. The Cochrane Library — CD ROM 1996; Issue 3. (Дата последнего пересмотра: 12 августа 1996 года).

Резюме
Введение
Цель
Критерии включения исследований в обзор
Результаты
Обсуждение
Выводы
Литература

Резюме

Цель

Определить эффективность и безопасность применения тромболитических препаратов в остром периоде ишемического инсульта.

Источники информации

Базы данных EMBASE и MEDLINE — поиск информации по методике Cochrane Stroke Review Group; четыре японских журнала; личные сообщения руководителей исследований; материалы II, III и IY Международных симпозиумов, посвященных тромболизису при остром ишемическом инсульте, а также совещаний участников исследовательских групп.

Отбор исследований

Все завершенные и проведенные на высоком методическом уровне рандомизированные контролируемые испытания тромболитических препаратов, назначаемых в первые 14 дней при подтвержденном или предполагаемом ишемическом инсульте. С целью демонстрации взаимодействия между тромболитическими и антикоагулянтными препаратами в обзор включены результаты рандомизированного контролируемого исследования эффективности стрептокиназы и/или аспирина, назначаемых при ишемическом инсульте в первые 6 ч (MAST-I — Multicentre Acutу Stroke Trial — Italy).

Выбор данных (клинические исходы)

Смерть и инвалидность в конце периода наблюдения; общая смертность во время лечения и последующего наблюдения; внутричерепные кровоизлияния с неврологической симптоматикой и обусловленная ими смертность; уровень смертности и инвалидности во время наблюдения у больных, рандомизированных в первые 3 ч после инсульта.

Основные результаты

Критериям отбора отвечали 12 исследований (3435 больных). Назначение тромболитиков повышало смертность в первые 2 нед — отношение шансов (ОШ) составило 2,08 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,53 до 2,60 — и за весь период наблюдения (ОШ=1,28 при ДИ от 1,08 до 1,53). Показатели смертности отличались в разных исследовани ях, но общая основная причина повышения смертности — высокая частота внутричерепных кровоизлияний с неврологической симптоматикой в первые 2 нед (ОШ=3,68 при ДИ от 2,72 до 4,98). Возможно, увеличение смертности связано также с одновременным назначением антикоагулянтов: в исследовании MAST-I смертность повышалась лишь у больных, получавших одновременно тромболитик и аспирин. Некоторые различия в уровне смертности могут быть обусловлены различными схемами назначения аспирина и гепарина (которые вообще назначали нерандомизирован но). Однако, несмотря на повышение смертности, при анализе суммарного показателя смертности и инвалидности в конце наблюдения выявлен определенный положительный эффект тромболизиса (ОШ=0,72 при ДИ от 0,61 до 0,85).

Выводы

При тромболизисе возможно повышение смертности, хотя по окончании периода наблюдения имеется тенденция к снижению суммарного показателя смертности и инвалидности. В настоящий момент нет достаточно убедительных доказательств, чтобы рекомендовать назначение тромболитических средств в остром периоде ишемического инсульта. Учитывая возможную пользу от их применения, требуются дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования для решения вопросов об оптимальных сроках назначения и дозах тромболитиков; об одновременном применении нейропротективных и антикоагулянтных средств; о том, у каких больных тромболизис особенно опасен или наиболее эффективен.

Введение

Острый ишемический инсульт — одна из ведущих причин смерти и инвалидности во всем мире. Достигнуты определенные успехи по его профилактике, но эффективного лечения уже развившегося инсульта не существует. При остром инфаркте миокарда — заболевании, имеющем ряд общих черт с ишемическим инсультом, — действенным способом лечения является тромболизис; однако чтобы доказать это, потребовалось провести ряд многолетних многоцентровых исследований, включавших тысячи больных [1]. Тем не менее положительные эффекты тромболитической терапии часто упускались из вида. Лишь обзор самых крупных исследований, проведенный в 1985 г. S. Yusuf et al. [2], подтвердил эффективность тромболизиса при остром инфаркте миокарда. Ретроспективный мета-анализ всех опубликованных результатов [3] показал, что уже в 1973 г. были получены убедительные доказательства эффективности тромболизиса при инфаркте миокарда.

Адрес для корреспонденции:
Dr. Joanna Wardlaw
Department of Clinical Neurosciences, Western General Hospital,
Crewe Road, Edinburgh EH4 2XU, United Kingdom
Fax: 44 131 332 5150. E-mail: jmw@skull.dcn.ed.ac.uk.

Предыдущий обзор литературы, посвященной тромболизису при остром ишемическом инсульте, был проведен авторами в 1992 г. [4] и выявил 6 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 700 больных, а также различные нерандомизированные испытания и описания клинических случаев. Настоящий обзор объединяет в себе эти данные и наиболее существенную информацию, полученную сравнительно недавно при проведении крупных исследований. Общее число больных, включенных в исследования, достигло 3435. Это относительно немного по сравнению с числом больных, включенных в испытания тромболитиков при инфаркте миокарда, но все же достаточно, чтобы сделать некоторые выводы относительно тромболизи са, и уж точно достаточно, чтобы определить основные направления для дальнейших исследований его эффективности при остром ишемическом инсульте.

Цель

Определить условия эффективного и безопасного применения тромболизиса при остром ишемическом инсульте.

Для достижения этой цели мы решили рассмотреть следующие гипотезы:

Тромболитическая терапия уменьшает риск неблагоприятных исходов (смерть или инвалидность) через несколько месяцев после инсульта.

Тромболитическая терапия снижает смертность через несколько месяцев после инсульта, хотя может повышать ее в первые две недели в связи с высокой частотой внутричерепных кровоизлияний.

Тромболитическая терапия повышает риск ранних (в течение первых дней после инсульта) внутричерепных кровоизлияний.

Одновременное применение тромболитических и антикоагулянтных средств повышает риск ранней смерти.

Не известен оптимальный срок проведения тромболизиса, после которого не улучшается долгосрочный прогноз или неприемлемо повышается риск.

Соотношение риска и эффективности тромболизиса может различаться в зависимости от тяжести инсульта.

Критерии включения исследований в обзор

Типы исследований

Были включены все рандомизированные контролируемые, методически безупречные исследования, посвященные тромболизису при остром ишемическом инсульте. Исследования, в которых рандомизация на самом деле не проводилась, в обзор не включались. Исследования с неизвестными (даже после контакта с авторами) методами рандомиза ции были включены в данную редакцию обзора. Исследования, в которых при анализе результатов лечения не учитывалось, все ли больные получили предписанное лечение (т.е. не проводился анализ “intention-to-treat” или ITT-анализ), включались в том случае, когда имелась информация об исходах у всех рандомизированных больных, что позволяло авторам самим провести этот анализ.

Больные

В отобранные исследования включались больные любого возраста и пола с острым ишемическим инсультом (предполагаемым или подтвержденным перед рандомизацией результатами компьютерной томографии — КТ), если с момента инсульта прошло не более 14 дней.

Лечение

Оценивалась эффективность всех видов тромболитических препаратов: урокиназы, проурокиназы, стрептокиназы, тканевого активатора плазминоге на, лумброкиназы (испытания проурокиназы и лумброкиназы еще ожидают своей оценки), назначаемых в любых дозах в течение 14 дней после инсульта. Исследования не включались, если в группах сравнения больные помимо тромболитика получали иную терапию, не учитываемую при рандомиза ции, например, если эффективность тромболитика сравнивалась с эффективностью другого лекарствен ного препарата или комбинированного лечения, включающего тромболитик. Исследование MAST -I с факторным протоколом рандомизации 2 ґ 2 [5], в котором часть больных получала стрептокиназу и/или аспирин, а часть больных их не получала (контроль), было включено в анализ, поскольку это единственное на данный момент исследование, изучавшее взаимодействие между тромболитиками и антикоагулянтами.

Основные клинические исходы

1. Неблагоприятный исход в конце периода наблюдения — смерть или инвалидность, степень которой определялась по шкалам Рэнкина или Бартеля. Этот исход наиболее важен, поскольку цель лечения — предотвращение не только смерти, но и тяжелой инвалидности у оставшихся в живых.

2. Общая смертность как за первые две недели с момента начала лечения, так и за весь период наблюдения.

3. Внутричерепные кровоизлияния с неврологи ческой симптоматикой или приводящие к смерти больного. Необходимо заметить, что к внутричереп ным кровоизлияниям отнесены кровоизлияния в зону инфаркта (геморрагическая фаза ишемическо го инсульта), в любой участок головного мозга или субарахноидальное пространство.

Стратегия поиска исследований

Использовалась стандартная методика, разработанная Cochrane Stroke Review Group. Проанализи рованы базы данных MEDLINE и EMBASE; реестр исследований по острому инсульту (Оттава); списки цитированной литературы в статьях по соответствующей тематике; личные сообщения руководителей исследований из Европы, США, Японии; материалы I и II Международных конференций по острому инсульту (Женева, 1991 и 1993 г.), I, II и III Европейских конференций по инсульту (Лозанна, 1992 г.; Стокгольм, 1994 г.; Бордо, 1995 г.); II, III и IY Международных симпозиумов, посвященных тромболизису при остром инсульте (Ла-Йолла, США, 1992 г.; Нара, Япония, 1994 г.; Копенгаген, Дания, 1996 г.); совещения участников исследова ния ECASS (Барселона, март 1995 г.); материалы других симпозиумов, посвященных неврологическим и цереброваскулярным заболеваниям. Были просмотрены следующие журналы (начиная с 1979 г.): Stroke, Cerebrovascular Diseases, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, Neurology, Journal of Neurosurgery, Japanese Journal of Stroke, Clinical Evaluation, Japanese Journal of Pharmacology & Therapeutics, Rinsho Ketsueki, Journal of American Medical Association, New England Journal of Medicine, Lancet, Annals of Internal Medicine, Annals of Neurology & Neurosurgery. Переводы неанглоязычных статей осуществлялись лицами, для которых язык оригинала был родным. Дополнительная информация о некоторых проводимых исследованиях получена от представителей фармацевтических компаний.

Методы подготовки обзора

Д-р J. Wardlaw отбирала исследования для обзора после получения дополнительной неопублико ванной информации от руководителей всех исследований, отвечавших критериям включения. В каждом случае собиралась информация о методе рандомизации, соблюдении “слепого” характера исследования (как при назначении лечения, так и при оценке исходов), о том, проводился ли (или может ли быть проведен) ITT-анализ. Перекрестную проверку отобранных данных проводили руководители исследований. Сведения о частоте основных клинических исходов в группах сравнения отобраны д-ром J. Wardlaw и подтверждены руководителями исследований (за исключением работ E.C. Haley et al. [6] и A.D. Morris et al. [7], в которых эта информация была представлена достаточно полно). Дополнительные сведения относительно ранней смертности (в первые 2 нед) и распределения больных с различной оценкой по шкале Рэнкина в исследова нии NINDS [8] до сих пор не получены. Результаты протокола ECASS частично взяты из публикации в JAMA [9], частично получены на совещании участников исследования (Барселона, март 1995 г.), где они были представлены достаточно полно.

В качестве одного из клинических исходов рассматривались внутричерепные кровоизлияния с неврологической симптоматикой. В эту группу включены больные, которые уже после рандомизации умерли или у которых наблюдалось клиническое ухудшение вследствие внутричерепного кровоизлия ния (в зону инфаркта, в любую другую область головного мозга или субарахноидальное пространст во), подтвержденного при КТ или вскрытии. Точно определить частоту тяжелых внутричерепных кровоизлияний сложно, так как у части умерших больных КТ или вскрытие не проводились. Таким образом, реальная частота этих кровоизлияний может быть выше, чем предполагается.

Для каждого клинического исхода рассчитывали снижение относительного и абсолютного риска. Для оценки неоднородности результатов различных исследований использовали критерий c2. В обзоре результаты представлены в виде отношения шансов (ОШ — отношение шанса неблагоприятного исхода для группы вмешательства к шансу того же исхода для группы контроля), рассчитываемого с помощью метода фиксированных эффектов R. Peto [10] (см. рисунок).

Исследования, включенные в обзор

Критериям отбора отвечали 12 исследований, в которые в общей сложности было включено 3435 больных (табл. 1).

Два исследования, проведенные в 60-х годах (табл. 2) и включенные авторами в предыдущий обзор [4], в данный обзор не вошли, поскольку в то время КТ перед рандомизацией не проводилась, в связи с этим в исследование ошибочно могли включаться больные с геморрагическим инсультом.

Отношение шансов для основных клинических исходов при подтвержденном ишемическом инсульте и применении тромболизиса в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Таблица 1.

Характеристики исследований, включенных в обзор

Исследование (ссылка)	Структура	Больные	Лечение	Критерии оценки (клинические исходы)	Примечания
T. Abe et al., 1981 [23, 25]	Двойное слепое. Рандомизация с помощью запечатанных расфасовок препаратов. ITT-анализ не проведен.	Возраст і18 лет; ишемические инсульты тромботического генеза любой степени тяжести и давностью до 2 нед. Перед рандомизацией проводилась КТ. Критерии исключения: предполагае мый эмболический инсульт, тяжелая неврологическая симптоматика.	В/в инфузия урокиназы (Abbot Labs) по 60 000 ЕД/сут в течение 7 дней или плацебо.	Оценка клинического статуса (по "Рейтингу общего улучшения") и безопасности лечения через 4 нед после начала терапии. При ухудшении неврологи ческого статуса — КТ во время наблюдения.	Дополнительная информация, полученная от проф. Т. Abe: 11 больных (6 из группы урокиназы и 5 из группы плацебо) были исключены из исследования до вскрытия рандомизационных кодов в связи с назначением им дополнительной терапии, не предусмотренной в протоколе. Исключены также 2 больных, подвергшихся операциям сосудистого шунтирования.
ASK 1996 — Australian Streptokinase Trial [15, 16]	Двойное слепое. Центральная рандомиза ция по телефону — запечатанные расфасовки стрептокина зы и идентичного вида плацебо. ITT-анализ проведен.	Возраст от 18 до 85 лет; любые острые ишемические инсульты (за исключением очень легких или с быстрым исчезновением симптоматики). Срок рандомизации и начала лечения — первые 4 ч после развития явной неврологической симптоматики инсульта. КТ проводилась в обязательном порядке для исключения геморрагического инсульта. Критерии исключения: недавние травма или оперативное вмешательство; инсульт в предшествующие 3 мес или любой давности в том же полушарии; беременность; применение любых антикоагу лянтов (кроме аспирина) в течение 48 ч перед рандомизацией; не поддающаяся лечению артериальная гипертония (систолическое АД >200 мм рт. ст., диастолическое АД — >120 мм рт. ст.).	В/в инфузия 1,5 млн МЕ стрептокиназы (Hoechst) в 100 мл физраствора в течение 1 ч или инфузия плацебо (Berhringwerke в сотрудничестве с Hoechst). При снижении систолического АД <100 мм рт. ст. (или больше чем на 20 мм рт. ст. по сравнению с исходным) инфузию прекращали; при этом в/в вводили плазмозамещающий раствор (Haemaсcel). Инфузию тромболитика завершали в течение трех часов или отказывались от ее продолжения. При повторном снижении АД Haemaccel мог быть введен вновь. Аспирин назначался per os по 100 мг в первые 4 ч вместе с тромболити ком и затем ежедневно в течение всего исследования. Другие антикоагулянты в первые 48 ч не вводили.	Смертность или инвалидность (оценка по шкале Бартеля) через 3 мес наблюдения: благоприятный исход — выживание и >60 баллов по шкале Бартеля; неблагоприятный исход — смерть или <60 баллов по шкале Бартеля. КТ для выявления внутричерепных кровоизлияний проводили на 7—10-й день (или раньше — по показаниям).	Исследование прекращено досрочно после рандомизации 340 больных (вместо 600 запланированных). Вначале было прекращено включение больных через 3—4 ч после инсульта (в связи со значительным увеличением ранней смертности в группе стрептокиназы), а затем исследование вообще было прервано, поскольку скорость набора больных, лечение которых могло быть начато ранее 3 ч с момента развития инсульта, была неприемлемо низкой. Срок наблюдения может быть увеличен до 6 мес и даже до 1 года. Очень высока частота случаев гипотонии (20%) в сравнении с исследованиями MAST-I и MAST-E (несколько процентов). Следует обратить внимание на широкое применение аспирина в первые 4 ч лечения стрептокиназой.
J. Atarashi et al., 1985 [22]	Двойное слепое. Рандомизация с помощью запечатанных расфасовок препаратов. ITT-анализ не проведен.	Возраст і18 лет; предполагаемые тромботические инсульты (по возможности проводилась ангиография) давностью до 5 дней. Критерии исключения: предполагаемые эмболические инсульты, тяжелая неврологическая симптоматика.	В/в инфузия урокиназы в высоких (240 000 МЕ/сут) или низких дозах (60 000 МЕ/сут) в течение 7 дней или инфузия плацебо. В данном обзоре проводилось сравнение между объединенной группой больных, получавших урокиназу в любой дозировке, и больными, получавшими плацебо.	Клиническое улучшение (оценка по “Рейтингу общего улучшения”) через 4 нед после начала лечения; безопасность лечения (отсутствие побочных эффектов). При ухудшении неврологичес кого статуса — КТ во время наблюдения.	Дополнительная информация, полученная от одного из исследователей — проф. Е. Ohtomo: 6 больных (4 из группы лечения низкими дозами урокиназы и 2 из группы плацебо) были исключены из исследования до вскрытия рандомизационных кодов, поскольку диагноз инсульта был ошибочным.
ECASS 1995 — European Cooperative Acute Stroke Study [9]	Двойное слепое. Рандомизация с помощью запечатанных расфасовок препаратов (без центральной рандомизации по телефону). В данном обзоре приведены только результаты ITT-анализа.	Возраст от 18 до 80 лет; острые ишемические инсульты в бассейне средней мозговой артерии; срок рандомизации и начала лечения — первые 6 ч после инсульта. КТ проводили перед домизацией, чтобы не включить больных с уже видимой зоной инфаркта или с геморрагическим инсультом. Критерии исключения: легкие инсульты или быстрое исчезновение симптоматики; коматозное состояние; недавние травма или оперативное вмешательство; беременность; артериальная гипертония (систолическое АД >200 мм рт. ст., диастолическое АД >110 мм рт. ст.); масса тела >100 кг (так как максимальная доза тромболитика ограничивалась).	В/в введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (Boehringer Ingelheim) в дозе 1,1 мг/кг, но не >100мг (10% от общей дозы вводили струйно, длительность последующей инфузии — не <60 мин) или плацебо. В первые 24 ч применение антикоагулянтов, в т.ч. аспирина не допускалось (разрешалось лишь п/к введение гепарина); в последующем эти препараты назначались по усмотрению лечащего врача.	Основные — смертность или инвалидность, оцениваемые через 90 дней после инсульта по индексу Бартеля или по модифицированной шкале Рэнкина (0 баллов — отсутствие симптоматики; >2 баллов — инвалидность; 6 баллов — смерть). Дополнительные — 30-дневная смертность; функциональный статус, оцениваемый по различным объединенным шкалам инсультов через 90 дней; длительность пребывания в стационаре.	Источник финансирования — фирма Boehringer Ingelheim. Представлены результаты ITT-анализа, а также анализа, проведенного без учета выбывших больных (большая часть которых была исключена из протокола центральным наблюдательным комитетом по причине выявления ранних КТ-признаков инфаркта мозга). Опубликованные данные были дополнены информацией, представленной на совещании в Барселоне (март 1995 г.), и сведениями, полученными от руководителей исследования.
E.C. Haley et al., 1993 [6]	Рандомизированное слепое плацебо-контролируемое. Рандомизация с помощью запечатанных конвертов — вскрытие конвертов и подготовку соответствующих растворов производил фармацевт; для остального персонала и больных исследование оставалось “слепым”. ITT-анализ не проводился.	Возраст от 18 до 80 лет; острые ишемические инсульты; срок рандомизации и начала лечения — первые 3 ч после развития клинической симптоматики. Перед рандомизацией проводилась КТ. Критерии исключения: преходящие нарушения мозгового кровообращения; незначительная или крайне тяжелая неврологическая симптоматика.	В/в введение тканевого активатора плазминогена — алтеплазы (Alteplase, Genentech) в дозе 0,85 мг/кг не <60 мин или плацебо. Проводили раннее (0—90 мин после инсульта) или позднее (91—180 мин) лечение, хотя в данном обзоре проводилось сравнение между объединенной группой больных, получавших алтеплазу в разные сроки, и группой получавших плацебо.	Клиническое улучшение через 24 ч, 2 дня, 7 дней, 3 мес, оцениваемое по шкале NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale). КТ проводили во время наблюдения через 24 ч, 7 дней и 3 мес (определяли размер зоны инфаркта и наличие кровоизлияния в ней).	Эта работа предваряла более крупное исследование NINDS.
JTSG 1993 — Japanese Thrombolysis Study Group [20, 21]	Двойное слепое. Рандомизация с помощью запечатанных расфасовок. ITT-анализ не проводился.	Возраст от 18 до 80 лет; острые тромбоэмболические инсульты; срок рандомизации и начала лечения — первые 6 ч после инсульта. КТ и ангиографию проводили перед рандомизацией. Критерии исключения: геморрагический инсульт; ненарушенная проходимость мозговых артерий (по данным ангиографии).	В/в инфузия тканевого активатора плазминогена — дутеплазы (Duteplase, Sumimoto Corporation) в дозе 20 млн МЕ не <60 мин или плацебо.	Восстановление кровотока (ангиографиче ский контроль сразу после инфузии); клиническое улучшение, оцениваемое через 4 нед по шкале HSS (Hemispheric Stroke Scale); кровоизлияние в зону инфаркта (по данным КТ во время наблюдения); смертность.	Из 112 больных 14 были исключены из протокола до вскрытия рандомизаци онных кодов; таким образом, в окончатель ный анализ были включены 98 больных, наблюдавшихся до конца исследования. Дополнительная информация представлена проф. Т. Yamaguchi.
MAST-E 1996 — Multicentre Acute Stroke Trial — Europe Study Group [17, 18]	Двойное слепое рандомизированное контролируемое. Централизованная рандомизация по телефону, использовались запечатанные расфасовки стрептокиназы и идентичного вида плацебо. ITT-анализ проведен.	Возраст >18 лет; обширные острые ишемические инсульты в бассейне средней мозговой артерии; срок рандомизации и начала лечения — первые 6 ч после инсульта. КТ проводили в обязательном порядке для исключения геморрагического инсульта. Критерии исключения: слабая выраженность (>50 баллов по унифициро ванной шкале MAST) или быстрое исчезновение неврологической симптоматики; остаточные явления после перенесенных ранее инсультов; недавние травма или оперативное вмешательство; язвенная болезнь; беременность; прием пероральных антикоагу лянтов (кроме аспирина); артериальная гипертония (систоличе ское АД >220 мм рт. ст., диастолическое АД >110 мм рт. ст.) и т.д.	В/в инфузия стрептокиназы (1,5 млн МЕ в 100 мл физраствора не <60 мин) или плацебо. Аспирин и гепарин назначались в первые 24 ч и позже по усмотрению лечащего врача (доза, путь и время введения регистриро вались).	Смертность и инвалидность, оцениваемые по унифициро ванной шкале MAST, шкале Рэнкина (і3 баллов — инвалидность) и шкале Бартеля через 10 дней и 6 мес после рандомизации; внутричерепные кровоизлия ния в первые 10 дней после инсульта; другие осложнения (гипотония, кровотечения). В настоящее время анализируются результаты наблюдения за больными в течение года.	Исследование прекращено досрочно (в сентябре 1994 г.) по рекомендации наблюдательного комитета после рандомизации 310 больных (вместо 600 запланированных) в связи с повышением частоты геморрагиче ских инсультов и связанной с ними ранней смертности в группе стрептокиназы. В обзор включены данные, представленные в журнале Lancet (январь 1995 г.) и основанные на результатах лечения первых 270 больных. Полностью результаты исследования будут опубликованы после его завершения. Обращает на себя внимание частое применение гепарина (25%) и аспирина (13,5%) в первые 24 ч вместе со стрептокиназой и в первые 2 нед после начала лечения (65 и 25% соотв.).
MAST-I 1995 — Multicentre Acute Stroke Trial — Italy [5]	Рандомизированное контролируемое с факторным протоколом рандомизации 2ґ2. Центральная рандомизация по телефону. Больные контрольной группы не получали плацебо, наблюдение за больными в течение 6 мес осуществлялось “слепым” методом (т.е. врачами, не знавшими о назначаемом лечении). ITT-анализ проведен.	Возрастных ограничений для включения в исследования не было; любые острые ишемические инсульты; срок рандомизации и начала лечения — первые 6 ч после инсульта. КТ проводили в обязательном порядке для исключения геморрагического инсульта. Критерии исключения: быстрое исчезновение неврологической симптоматики (преходящие нарушения мозгового кровообращения); недавние травма или оперативное вмешательство; прием пероральных антикоагулянтов (кроме аспирина); наличие четких показаний или противопоказаний к назначению аспирина или стрептокиназы; применение стрептокиназы в течение предшествующего года и т.д.	4 группы больных в соответствии с назначенным лечением: получавших стрептокиназу (сразу же после рандомизации в дозе 1,5 млн МЕ в/в не <1 ч); аспирин (в течение первых 10 дней, начиная непосредственно с момента рандомизации, по 300 мг/сут per os или через назогастральный зонд, или per rectum, или в/в — в Италии); стрептокиназу и аспирин; не получавших ни один из этих препаратов (контроль). Другие антикоагулянты не назначались в первые 24 ч, однако могли использоваться позже. Через 10 дней после рандомизации или при выписке из стационара (если таковая происходила раньше) всем больным был рекомендован прием аспирина.	Смертность в первые 10 дней; внутричереп ные кровоизлияния; смертность и инвалидность (і3 баллов по шкале Рэнкина) через 6 мес после рандомизации. В настоящее время анализиру ются результаты наблюдения за больными в течение года.	Исследование приостановлено после включения 622 больных в связи с отставанием от намеченных темпов рандомизации, отчасти обусловленным негативными результатами использования тромболизиса при инсульте в исследованиях MAST-E и ASK. Продолжение исследования MAST-I зависит от мета-анализа результатов исследова ний, посвященных тромболизису при остром инсульте. В данном обзоре представлены результаты лечения 622 больных.
E. Mori et al., 1992 [19]	Двойное cлепое. Рандомизация с помощью идентично маркированных расфасовок. ITT-анализ не проведен.	Возраст до 80 лет; ишемические инсульты в бассейне сонных артерий; срок рандомизации и начала лечения — первые 6 ч после развития клинической симптоматики. Перед рандомизацией в обязательном порядке проводилась КТ для исключения геморрагического инсульта и ангиография для подтверждения артериальной окклюзии. В исследование не включались больные, находившиеся в состоянии глубокой комы.	В/в инфузия тканевого активатора плазминогена — дутеплазы (Duteplase, Sumimoto Pharmaceuticals) в дозах 20 или 30 млн МЕ не <1 ч или плацебо. В данном обзоре проводилось сравнение между объединенной группой больных, получавших тканевой активатор плазминогена в любой дозе, и больными, получавшими плацебо.	Восстановление кровотока через 60 мин после начала инфузии; кровоизлияние в зону инфаркта (КТ во время наблюдения через 1, 2, 7 и 30 дней); функциональный статус, оцениваемый по модифицированной шкале HSS (Hemispheric Stroke Scale) через 30 дней.	Дополнительная информация представле на проф. E. Mori. Несоответствие нумерации обусловлено случайной потерей упаковки с 20 мг тканевого активатора плазминогена и заменой ее на плацебо. Случаев выбывания из исследования не было, поэтому можно провести ITT-анализ.
A.D. Morris et al., 1995 [7]	Двойное слепое рандомизированное. Условия рандомизации не уточнялись (возможно, она проводилась с помощью пронумерованных расфасовок стрептокиназы и плацебо). ITT-анализ проведен.	Возраст от 40 до 80 лет; острые ишемические инсульты в бассейне передних мозговых артерий; срок рандомизации и начала лечения — первые 6 ч после развития клинической симптоматики. КТ проводили в обязательном порядке для исключения геморрагического инсульта. Больных с перенесенными ранее инсультами в исследование не включали.	В/в инфузия стрептокиназы (1,5 млн МЕ не <1 ч) или плацебо (физраствора).	Смерть и улучшение неврологической симптоматики через 3 мес; внутричерепные кровоизлияния.	Дополнительной информации не ожидается.
NINDS 1995 — National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group [8]	Двойное слепое рандомизированное контролируемое. ITT-анализ проведен. Рандомизация в стационаре — выбор одной из запечатанных расфасовок с тромболитиком или идентичного вида плацебо с последующим (в течение 2 ч) уведомлением по телефону координаторов в центральном офисе о рандомизации больного и номере расфасовки.	Возраст от 18 до 80 лет; ишемические корковые или лакунарные инсульты; начало лечения — первые 180 мин после точно установленного момента развития инсульта. Неврологическая симптоматика должна была удовлетворять шкале NIHSS (больных с быстрым исчезновением или слабой выраженностью симптомов в исследование не включали). КТ проводили в обязательном порядке для исключения геморрагического инсульта. Критерии исключения: черепно-мозговая травма или острый инсульт в предшествую щие 3 мес; беременность или лактация; хирургическое вмешательство на органах брюшной полости; применение гепарина менее чем за 48 ч до рандомизации; нарушения свертывания крови; артериальная гипертония (систолическое АД >180 мм рт. ст., диастолическое АД >110 мм рт. ст.) и т.д.	В/в инфузия рекомбинантного тканевого активатора плазминогена — алтеплазы (Alteplase, Activase, Genentech) в дозе 0,9 мг/кг, но не >90мг; 10% от общей дозы вводили струйно, длительность последующей инфузии — не <60 мин, или инфузия плацебо (Genentech). В течение 24 ч после рандомизации применение антикоагулянтных и антитромбоцитарных препаратов не допускалось. АД не должно было превышать установленных пределов (180/110 мм рт. ст.). В опубликованных материалах исследования представлен раздельный анализ результатов лечения больных, рандомизированных в разные сроки после инсульта (через 90 и 91—180 мин). В данном обзоре проводилось сравнение между объединенной группой больных, получавших тканевой активатор плазминогена в любые сроки, и больными, получавшими плацебо.	Функциональный статус, оцениваемый по шкале NIHSS через 2 ч, 24 ч, 7—10 дней и 3 мес после инсульта; по шкале Глазго — через 3 мес; по шкале Бартеля — через 7—10 дней и 3 мес; по модифицированной шкале Рэнкина (0 баллов — отсутствие симптоматики, >2 баллов — инвалидность, 5 баллов — тяжелая инвалидность) — через 7—10 дней и 3 мес. Поскольку до настоящего времени не опубликованы данные о распределении больных с различными оценками по шкале Рэнкина (представлено несколько объединенных групп больных), провести дифференцированный анализ невозможно. КТ во время наблюдения через 24 ч, 7—10 дней и 3 мес после инсульта. Клинические исходы оценивались врачами, не участвовавшими в рандомизации или назначении лечения.	Исследование проводили в 2 этапа: на первом (291 больной) оценивали эффективность тромболизиса через 24 ч; на втором (333 больных) — через 3 мес после начала лечения. До окончания второго этапа работы результаты первого оставались неизвестными для исследователей. Структура протоколов в обоих случаях была одинаковой, т.е. сроки наблюдения в каждой группе не отличались. Ожидается получение дополнительной информации от руководителей исследования.
E. Ohtomo et al., 1985 [26, 27]	Двойное слепое, рандомизированное — рандомизация с помощью запечатанных расфасовок препаратов. ITT-анализ не проведен.	Возрастных ограничений не было; острые ишемические инсульты предположительно неэмболического генеза; срок рандомизации и начала лечения — первые 5 дней после инсульта. КТ проводилась перед рандомизацией.	В/в инфузия урокиназы (Abbot Labs) в дозе 60 000 ЕД/сут в течение 7 дней; длительность каждой инфузии — не <60 мин, или инфузия плацебо.	Функциональный статус, оцениваемый по “Рейтингу общего улучшения” или “Рейтингу тяжести инсульта”, и безопасность лечения (отсутствие побочных эффектов) через 4 нед после лечения; кровоизлияния в зону инфаркта (КТ во время наблюдения).	Дополнительная информация представле на проф. E. Ohtomo: учтены все рандомизированные больные (в том числе и выбывшие из исследования), поэтому можно провести ITT-анализ.

В контролируемом исследовании MAST-I с факторным протоколом рандомизации [5] стрептокиназу (в/в) и/или аспирин (перорально) вводили в течение первые 6 ч после ишемического инсульта. Результаты, полученные в группах контроля, стрептокиназы и комбинированной терапии представле ны раздельно в связи с высокой частотой побочных эффектов, обусловленных неблагоприятным взаимодействием между стрептокиназой и аспирином, что, по нашему мнению, требует специального освещения.

Методологические характеристики включенных исследований

Из 12 исследований 5 наиболее крупных завершено в 1995 г., а 7 — раньше. Два исследования, проведенные J.S. Meyer et al. [11, 12], из данного обзора исключены — в них отсутствовали данные КТ, так как до 1970-х годов этот метод еще не применяли в клинической практике. Рандомизирован ное исследование, выполненное I. Naito et al. [13], было исключено после обсуждения с одним из исследователей — проф. T. Abe, поскольку нельзя было рассчитать показатели для 11 из 101 рандомизиро ванного больного (большая часть из этих 11 больных находилась в контрольной группе). Причиной исключения другого исследования [14] было раннее его прекращение, так как в связи со сложностью внутриартериального введения тромболитиков было отобрано всего 4 больных (табл. 2).

Разновидности инсультов у больных, включенных в исследования

Первоначально отбор больных производился на основе неврологических признаков ишемического инсульта определенной локализации (коркового, лакунарного, в бассейне позвоночных и базилярной артерий). Только в 3 исследования — MAST-I [5], NINDS [8] и проведенное E.C. Haley et al. [6] — были включены больные со всеми тремя разновидностями ишемического инсульта. В исследова ние ASK [15, 16] включались больные с корковыми и лакунарными инфарктами мозга; в исследования ECASS [9], MAST-E [17, 18] проведенное A.D. Morris et al. [7] — лишь больные с симптомами ишемии коры одного полушария (ниже приведены ее дополнительные КТ-критерии). В исследования E. Mori et al. [19] и JTSG [20, 21] включали больных с ангиографически подтвержденной окклюзией внутренней сонной или средней мозговой артерии; J. Atarashi et al. [22], T. Abe et al. [23, 25], E. Ohtomo et al. [26, 27] — с предполагаемым тромботическим, наиболее тяжелым инсультом, при этом исключались больные, у которых вероятной причиной инсульта были эмболы из полости сердца (однако остается неясным, расценивались ли артерио-артериальные эмболии как эмболический инсульт). Критерием исключения во всех исследованиях было коматозное состояние больного. Больные с оглушенным состоянием также не включались в большинство исследований, за исключени ем MAST-E [17, 18], в котором 50% больных на момент рандомизации находились в оглушенном или сопорозном состоянии

Таблица 2. Характеристики исследований, не включенных в обзор

Исследование (ссылка)	Причины исключения
T. Abe et al., 1981 [24]	Опубликованные материалы касаются больных, включенных в другие исследования, уже вошедшие в настоящий обзор
EDINBURGH 1991 [14]	Исследование прекращено после рандомиза ции 4 больных в связи с техническими сложностями проведения внутриартериального тромболизиса при остром ишемическом инсульте и отсутствием специально обученного персонала.
J.S. Meyer et al., 1963 [11]	Исследование рандомизированное и контролируемое, однако во время его проведения КТ еще не использовалась в клинической практике; нет уверенности в том, что включались больные только с ишемическим инсультом.
J.S. Meyer et al., 1964 [12]	Исследование рандомизированное и контролируемое, однако во время его проведения КТ еще не использовалась в клинической практике; нет уверенности в том, что включались больные только с ишемическим инсультом
I. Naito et al., 1984 [13]	Результаты представлены в 2, возможно, и в 3 различных публикациях. Хотя во время запланированного 4-недельного периода наблюдения не было отмечено смертельных исходов или внутричерепных кровоизлияний, многие больные выбыли из исследования и наблюдение за ними не проводилось, в связи с чем возможна неправильная интерпретация полученных данных. Проф. I. Naito умер, а проф. T. Abe не может предоставить дополнитель ную информацию по выбывшим больным.

Выявление ишемического инсульта при компьютерной томографии в процессе рандомизации

В 3 исследования — ECASS [9], JTSG [20, 21] и выполненное E. Mori et al. [19] — больных включали лишь в отсутствие изменений на КТ-снимках перед рандомизацией (или при ишемических изменениях, выявляемых менее чем в 1/3 зоны кровоснабжения средней мозговой артерии — ECASS). В других исследованиях выявляемые при КТ признаки ишемического инсульта (с неврологической симптоматикой) не были критерием исключения, однако в некоторых центрах — в зависимости от местных установок — врачи, непосредственно проводившие рандомизацию, могли не включать таких больных в протокол.

Сроки рандомизации

Временной промежуток от начала заболевания до назначения лечения составлял от трех часов до двух недель. Он был равен трем часам в исследова ниях NINDS [8], E.C. Haley et al. [6]; четырем часам — в ASK [15, 16]; шести часам — в JTSG [20, 21], ECASS [9], MAST-I [5], MAST-E [17, 18], E. Mori et al. [19] и A.D. Morris et al. [7]; пяти дням — у E. Ohtomo et al. [26, 27], J. Atarashi et al. [22], двум неделям — у T. Abe et al. [23, 25].

Методы рандомизации

В 3 исследованиях — MAST-I [5], MAST-E [17, 18] и ASK [15, 16] — применяли централизован ную рандомизацию по телефону. В исследовании MAST-I лечение проводили неслепым методом, плацебо не назначали. В исследованиях MAST-E и ASK выбор запечатанных расфасовок со стрептокиназой или соответствующего вида плацебо осуществляли согласно инструкции по рандомиза ции. В исследовании NINDS [8] рандомизацию в стационаре проводили путем выбора одной из запечатанных расфасовок, имеющих последователь ную нумерацию и содержащих тромболитик или идентичного вида плацебо, затем в течение 2 ч уведомляли по телефону центральный координирующий офис о включенном больном и номере выбранной расфасовки. В исследовании ECASS [9] рандомизацию в стационаре осуществляли путем выбора запечатанной расфасовки, имеющей определенный номер, в соответствии с централизован ной схемой. В 5 исследованиях — T. Abe et al. [23, 25], J. Atarashi et al. [22], E. Ohtomo et al. [26, 27], JTSG [20, 21], E. Mori et al. [19] — использовали запечатанные расфасовки c тромболитиком или соответствующего вида плацебо; у E.C. Haley et al. [6] — запечатанные конверты; у A.D. Morris et al. [7] об условиях рандомизации не сообщалось. Необходимо отметить, что при введении тромболитика в высоких дозах (как это обычно принято при лечении инфаркта миокарда) сложно соблюсти “слепой” характер исследования в связи с явными признаками повышенной кровоточивости (длительное кровотечение из мест венепункций, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, кровоточивость десен и коньюнктивы и пр.), обусловленными влиянием препарата на свертывающую систему крови. Таким образом, применение плацебо может быть менее важным фактором “ослепления”, чем наблюдение, осуществляемое лицами, не участвовавшими в рандомизации, не знавшими о назначаемом лечении и не наблюдавшими за больным в течение 24 ч после введения препарата.

Лекарственные препараты и дозировки

В 4 исследованиях использовалась стрептокина за (MAST-I [5], MAST-E [17, 18], ASK [15, 16], A.D. Morris et al. [7]); в 5 — тканевой активатор плазминогена (ECASS [9], NINDS [8], E. Mori et al. [19], JTSG [20, 21], E.C. Haley et al. [6]); и в 3 — урокиназа (T. Abe et al. [23, 25], E. Ohmoto et al. [26, 27], J. Atarashi et al. [22]). Стрептокиназу вводили в дозе, равной 1,5 млн МЕ (как при лечении острого инфаркта миокарда). Доза тканевого активатора плазминогена соответствовала дозе, применяемой при лечении острого инфаркта миокарда, в исследова нии ECASS [9], была несколько ниже нее в исследованиях NINDS [8] и E.C. Haley et al. [6], составляла 1/3 от нее в исследованиях E. Mori et al. [19] и JTSG [20, 21]. Препараты вводили внутривенно в течение 1 ч. Доза урокиназы во всех исследованиях [22, 23, 25, 26, 27] была ниже применяемой для лечения острого инфаркта миокарда, препарат вводился внутривенно 1 раз/сут в течение 7 дней.

Сопутствующая антикоагулянтная терапия

Лишь в 1 исследовании (MAST-I [5]) при оценке эффективности стрептокиназы и/или аспирина использовали факторный протокол рандомизации. В других исследованиях применение антикоагулянтов при рандомизации не учитывалось. В исследовании ASK [15, 16] все больные в течение 4 ч после инфузии стрептокиназы получали 300 мг аспирина. В исследовании MAST-E [17, 18] внутривенное введение гепарина и прием аспирина допускались в любой период времени (25% больных эти препараты вводились в течение первых 24 ч, 75% — в течение первой недели после инсульта). В исследова нии ECASS [9] гепарин (подкожно) разрешалось назначать с первых суток, а аспирин — через 24 ч после инсульта, однако точное количество больных, получавших гепарин или аспирин, неизвестно. В исследованиях NINDS [8], E. Mori et al. [19], E.C. Haley et al. [6] антикоагулянтная терапия в первые 24 ч не допускалась, но после этого разрешалось применять аспирин. В исследованиях T. Abe et al. [23, 25], E. Ohmoto et al. [26, 27] и J. Atarashi et al. [22] антикоагулянты разрешалось применять только после завершения 7-дневного курса в/в введения урокиназы. В публикациях, посвященных результатам исследований JSTG [20, 21] и A.D. Morris et al. [7], вопрос об использовании антикоагулянтов освещен неполно; дополнительная информация будет получена в дальнейшем у руководителей исследования.

Наблюдение за больными

Окончательную оценку клинических исходов проводили через 1 мес после инсульта в исследова ниях T. Abe et al. [23, 25], J. Atarashi et al. [22], E. Ohtomo et al. [26, 27], E. Mori et al. [19], JSTG [20, 21], A.D. Morris et al. [7]; через 3 мес — в исследова ниях E.C. Haley et al. [6], ECASS [9], ASK [15, 16], NINDS [8]; через 6 мес — в исследованиях MAST-I [5], MAST-E [17, 18]. В исследовании MAST-I сбор информации осуществлялся по телефону специально обученным персоналом, не знавшем о назначенном лечении. В исследованиях MAST-E и ASK не уточнялось, кто осуществлял наблюдение (т.е. имели ли эти лица отношение к ведению больных в первые сутки или к назначению изучаемых препаратов). В исследовании NINDS наблюдение на всех стадиях выполнял врач, не знавший о назначаемом лечении, не участвовавший в рандомизации или ведении больных в первые сутки. В исследовании ECASS эти условия выполнялись не всегда; в ряде случаев наблюдение осуществляли те же врачи, которые участвовали в назначении изучаемого препарата или вели больных в первые сутки после инсульта.

Оценка функциональных нарушений осуществлялась по шкале Бартеля в исследованиях E. Mori et al. [19], JTSG [20, 21], A.D. Morris et al. [7], ASK [15, 16]; по шкале Рэнкина — в исследованиях MAST-I [5], MAST-E [17, 18]; по модифицированной шкале Рэнкина — в исследованиях ECASS [9], NINDS [8]; по шкале, предусматривающей градацию инвалидности: отсутствие, легкая, средней тяжести или тяжелая инвалидность, — в исследовании E.C. Haley et al. [6]. В некоторых исследованиях использовали несколько шкал. В исследованиях T. Abe et al. [23, 25], E. Ohtomo et al. [26, 27], J. Atarashi et al. [22] применяли “Рейтинг общего улучшения”, с помощью которого оценивались изменения неврологи ческого, а не функционального статуса. Понятие “инвалидность” в различных исследованиях трактовалась по-разному. В исследованиях MAST-I и MAST-E больной признавался нуждающимся в помощи окружающих, если количество баллов по шкале Рэнкина было >3; в исследованиях ECASS и NINDS — если количество баллов по модифициро ванной шкале Рэнкина было >2; в исследовании ASK — если количество баллов по шкале Бартеля было Ј60. Поскольку ни в одном исследовании до сих пор не сообщалось о точном распределении больных в соответствии со шкалой Рэнкина (или Бартеля) — представлены лишь несколько объединенных групп больных — провести анализ с учетом этих различий не представляется возможным.

Анализ результатов

Строгий ITT-анализ проводили лишь в исследованиях MAST-I [5], MAST-E [17, 18], ASK [15, 16], ECASS [9], NINDS [8]. Не полагаясь на опубликованные результаты более ранних исследований, в которых часть рандомизированных больных могла быть исключена из конечного анализа, мы предприняли попытку выяснения клинических исходов у всех рандомизированных больных, получив необходимую дополнительную информацию от руководителей исследований. Например, при опубликова нии результатов исследования ECASS сообщалось, что представлены результаты как ITT-анализа, так и анализа, из которого был исключен ряд больных, прошедших рандомизацию, но не соответствовав ших критериям включения (около 20% всех рандомизированных больных). В данный обзор включены только результаты ITT-анализа. Во всех исследованиях исключение больных происходило до вскрытия рандомизационных кодов.

Завершенность исследований

Рандомизация в исследованиях MAST-E (все группы больных) [17, 18] и ASK (в группе больных, которых начинали лечить только через 3 ч после инсульта) [15, 16] была прекращена по совету Наблюдательных комитетов после включения около половины от намеченного числа больных. Исследование MAST-I [5] было временно приостановле но Руководящим комитетом для оценки промежуточных результатов после рандомизации около 1/3 от намеченного числа больных. Причина приостановки — неблагоприятная для проведения подобных испытаний обстановка, обусловленная досрочным прекращением исследований MAST-E и ASK. Из всех недавно проведенных исследований только в ECASS [9] и NINDS [8] было набрано запланиро ванное число больных.

Другие характеристики включенных исследова ний изложены в табл. 1.

Результаты

Смертность или инвалидность в конце наблюдения
В 7 исследованиях — ASK [15, 16], MAST-E [17, 18], MAST-I [5], ECASS [9], NINDS [8], A.D. Morris et al. [7], E. Mori et al. [19] — имелись все исходные данные для оценки функционального состояния. В 2 других исследованиях этот суммарный показатель также был подвергнут анализу, однако у E.C. Haley et al. [6] данные были неполными (3 из 27 рандомизированных больных были живы, но наблюдение за ними не проводилось), а в опубликованных результатах исследования JTSG [20, 21] не сообщается об оценке состояния больных по шкале Бартеля (эти данные будут представлены нам руководителем исследования). Назначение тромболитических препаратов значительно снижало риск смерти или инвалидности (ОШ=0,72 при ДИ от 0,61 до 0,85). Если эти результаты будут подтверждены, они могут иметь большое клиническое значение ( в конце исследования умерли или стали инвалидами 62% больных, получавших тромболитики, и 69% больных в контрольных группах). Это означает, что применение тромболизиса предотвра щает 70 случаев смерти или инвалидности на 1000 леченых больных.
Смертность в течение первых 2 нед после инсульта
Данные о ранней смертности представлены только в исследованиях MAST-E [17, 18], MAST-I [5], ECASS [9]. Тромболизис достоверно повышал раннюю смертность: в первые 2 недели умерло 21,8% больных, получавших тромболитики, и 12,3% больных в контрольных группах (ОШ=2,0 при ДИ от 1,53 до 2,6). В абсолютных цифрах это означает, что применение тромболизиса приводит к 95 дополнительным смертельным исходам на 1000 леченых больных. Полученные данные требуют дальнейшего подтверждения.

Общая смертность (включая раннюю) за весь период наблюдения
Данные об общей смертности представлены во всех исследованиях, однако, как уже указывалось, в 5 исследованиях длительность наблюдения составляла лишь 1 мес (T. Abe et al. [23, 25], E. Ohtomo et al. [26, 27], J. Atarashi et al. [22], E. Mori et al. [19], JSTG [20, 21]); в 5 других — 3 мес (E.C. Haley et al. [6], A.D. Morris et al. [7], ECASS [9], NINDS [8], ASK [15, 16]); и только в 2 исследованиях — 6 мес (MAST-I [5] и MAST-E [17, 18]).
Применение тромболитиков сопровождалось небольшим, но статистически достоверным увеличением смертности за весь период наблюдения: из 1777 больных, получавших тромболитик, умер 391 (22%), а из 1661 больного в контрольных группах — 318 (19%). ОШ равнялось 1,28 при ДИ от 1,08 до 1,53. В абсолютных цифрах это означает, что применение тромболизиса сопровождалось 30 дополнительными смертельными исходами на 1000 леченых больных. Полученные данные также нуждаются в подтверждении. Однако между показателями смертности в различных исследованиях имеется определенная неоднородность (статистически не вполне достоверная — c2=19,84; р>0,05). Так, при тромболизисе в исследованиях NINDS и MAST-I (у больных, получавших только стрептокиназу) общая смертность недостоверно снизилась, а в исследованиях ASK, MAST-E и MAST-I (у больных, получавших стрептокиназу и аспирин) — недостоверно возросла. Для определения возможных причин этой неоднородности все исследования были распределены по группам в зависимости от назначаемого тромболитика, одновременного использования антикоагулянтов, дозы тромболитика, степени тяжести инсульта.

(1) Использование различных тромболитических препаратов

Имеются явные различия (статистически не достоверные) в показателях смертности между исследованиями, в которых применялись урокиназа (ОШ=0,71), стрептокиназа (ОШ=1,43) или тканевой активатор плазминогена (ОШ=1,06). Однако вполне возможно, что эти различия связаны не с назначаемым препаратом, а с целым рядом других важных методологических расхождений между исследованиями. Для определения наиболее эффективного и безопасного препарата требуется проведение прямых рандомизированных сравнительных испытаний нескольких тромболитиков.

(2) Сопутствующая антикоагулянтная терапия

Взаимодействие между тромболитиками и антикоагулянтами изучалось только в одном рандомизированном исследовании MAST-I [5], результаты которого вполне достоверны. При одновременном применении аспирина и стрептокиназы неблагопри ятные побочные эффекты увеличивают смертность (раннюю и позднюю), лишь в конце наблюдения отмечается небольшое снижение суммарного показателя смертности и инвалидности. К концу исследования общая смертность составила 28% у получавших только стрептокиназу и 43% у получавших стрептокиназу и аспирин (р<0,001) суммарный показатель смертности и инвалидности равнялся соответственно 62 и 63%, а в группе контроля — 68%. Достаточно достоверные результаты имеются еще в 6 исследованиях — ASK [15, 16], MAST-E [17, 18], ECASS [9], NINDS [8], E. Mori et al. [19], E.C. Haley et al. [6], некоторые дополнительные сведения — в 3 других исследованиях — T.Abe et al. [23, 25], J. Atarashi et al. [22], E. Ohtomo et al. [26, 27]. Смертность имеет тенденцию к увеличению при более широком применении антикоагулянтов. Если их назначали в первые сутки после инсульта вместе с тромболити ками всем больным, ОШ равнялось 2,02; если же это лечение проводили только части больных, ОШ снижалось до 1,47. Если антикоагулянты назначали не ранее вторых суток и не всем больным, ОШ составляло 0,78; если их не назначали в первые 10—14 дней, ОШ равнялось 0,89. Хотя эти данные основаны не на рандомизированных сравнениях, они подтверждают результаты исследования MAST-I об увеличении числа побочных эффектов при совместном применении тромболитических и антикоагулянтных препаратов и могут отчасти объяснять неоднород ность показателей смертности в различных исследованиях.

(3) Дозировка препаратов

Смертность при назначении невысоких доз тромболитиков была ниже (ОШ=0,69), чем при назначении доз, применяемых при лечении инфаркта миокарда (ОШ=1,25). Однако эти различия не были статистически достоверными; кроме того, не было статистически значимых различий и в смертности при использовании высоких и низких доз тромболитиков.

(4) Тяжесть инсульта при рандомизации

Влияние тромболизиса на смертность было практически одинаковым в исследованиях с уровнями смертности в контрольных группах <19% (ОШ=1,25) или >20% (ОШ=1,18). Однако клинически значимая взаимосвязь между тяжестью инсульта и риском смерти в результате тромболизиса может быть скрытой, поскольку этот риск был гораздо выше в исследованиях, включавших больных с самыми тяжелыми инсультами (MAST-E [17, 18]; ОШ=1,41), чем в исследованиях, включавших больных с самыми легкими инсультами (T. Abe et al. [23, 25]; ОШ=0,98).

Данные о смертности от сосудистых заболеваний или от невыясненных причин в настоящее время еще анализируются.
Внутричерепные кровоизлияния с неврологической симптоматикой
Данные о внутричерепных кровоизлияниях есть во всех исследованиях; в большинстве из них представленная информация позволяет судить о том, у какого количества больных ухудшение неврологи ческого статуса было связано с появлением нового кровоизлияния (так как имеются результаты КТ или вскрытия). В исследовании ASK [15, 16] нет сведений о том, какие кровоизлияния сопровождались неврологической симптоматикой; в связи с этим данные ASK не представлены на рисунке (см. рисунок). Тромболизис статистически достоверно повышал частоту внутричерепных кровоизлияний с неврологической симптоматикой почти в 4 раза (9,3% в группе тромболизиса и 2,5% в группе контроля; ОШ=3,68 при ДИ от 2,72 до 4,98). В абсолютных цифрах это означает, что применение тромболизи са сопровождается 68 дополнительными случаями внутричерепных кровоизлияний на 1000 леченых больных. Необходимо однако отметить наличие определенной неоднородности (не вполне статистически достоверной — c2=18,3; р>0,05) этих показателей в различных исследованиях. На рисунке все исследования распределены в зависимости от назначаемого тромболитика и от его дозы. Складывается впечатление, что наиболее тесно частота кровоизлияний связана с дозой тромболитика, при этом наименьший риск развития указанного осложнения отмечался в исследованиях с использованием более низких доз препарата, а наибольший — во всех недавно проведенных исследованиях, включая NINDS [8], где доза тромболитиков была такой же, как при лечении инфаркта миокарда.
Смертельные внутричерепные кровоизлияния
Данные о внутричерепных кровоизлияниях, приведших к смерти, имеются в 8 исследованиях — J. Atarashi et al. [22], E.C. Haley et al. [6], A.D. Morris et al. [7], MAST-I [5], ECASS [9], NINDS [8], MAST-E [17, 18], ASK [15, 16]. Тромболизис статистически достоверно повышал частоту этих кровоизлияний почти в 5 раз (6% в группе тромболизиса и 1% в группе контроля; ОШ=4,6 при ДИ от 2,75 до 7,68). Результаты всех исследований были достаточно однородными (c2=7,9; р>0,05). Следует отметить, что реальная частота этих осложнений может быть выше, поскольку у некоторых умерших больных КТ или вскрытие не проводились и причина смерти осталась невыясненной.
Смертность или инвалидность в конце наблюдения у больных, рандомизированных в первые 3 ч после инсульта
В 2 исследованиях (E.C. Haley et al. [6] и NINDS [8]) лечение всех начинали не позднее 3 ч после развития инсульта; в 2 других (MAST-I [5] и ASK [15, 16]) были выделены подгруппы больных, рандомизированных в эти сроки. Данные немногочис ленны и основная их часть получена в исследова нии NINDS, включавшем больше таких больных, чем все остальные исследования вместе взятые. Кроме того, исходные характеристики больных в группах сравнения неодинаковы в связи c небольшим размером групп и различным количеством больных в них. Поэтому к результатам надо относиться с большой осторожностью, они требуют дальнейшего подтверждения. Тромболизис в значительной степени снижал суммарный уровень смертности и инвалидности (55% больных в группе тромболизиса и 71% больных в группе контроля; ОШ=0,51 при ДИ от 0,39 до 0,67). Это означает, что применение тромболизиса предотвращает 160 случаев смерти или инвалидности на 1000 леченых больных. При подтверждении эта информация может иметь большое клиническое значение.
Смертность за весь период наблюдения у больных, рандомизированных в первые 3 ч после инсульта
Эти данные имеются в 5 исследованиях — E.C. Haley et al. [6], NINDS [8], MAST-I [5], ASK [15, 16], ECASS [9]. Основная их часть также относится к исследованию NINDS. Применение тромболити ков не вполне достоверно снижало общую смертность за весь период наблюдения (20% в группе тромболизиса и 25% в группе контроля; ОШ=0,79 при ДИ от 0,59 до 1,07). Это означает, что проведение тромболизиса предотвращает 50 смертельных исходов на 1000 леченых больных. Но эти результаты еще требуют подтверждения.

Обсуждение

В настоящее время мы располагаем намного более существенной информацией о возможных положительных и отрицательных эффектах тромболизиса, назначаемого в остром периоде ишемическо го инсульта. Несмотря на повышение общей смертности (как ранней, так и в течение всего периода наблюдения; 30 дополнительных смертельных исходов на 1000 леченых больных), тромболизис снижает важный с клинической точки зрения суммарный уровень смертности и инвалидности (необходимо лечить 1000 больных для предотвращения 70 случаев смерти или инвалидности). Снижение этого показателя в конце исследования (статистически достоверное лишь в исследовании NINDS [8]) продемонстрировано во всех недавно проведенных крупных исследованиях, кроме ASK [15, 16], где отмечено статистически недостоверное повышение уровня смертности и инвалидности в группе тромболизиса.

Данные о влиянии тромболизиса на уровень смертности менее однородны. Если ранняя смертность возрастала почти в 2 раза во всех исследова ниях, где определялся этот показатель, то к концу наблюдения в 7 исследованиях (включая группу больных, получавших только стрептокиназу в MAST-I [5]) отмечено статистически недостоверное снижение смертности, а в 4 исследованиях (включая группу больных, получавших стрептокиназу и аспирин в MAST-I) — ее повышение (также недостоверное). В результате статистически достоверное повышение абсолютного риска смерти составило 3%. Анализ имеющихся данных позволяет предположить, что причинами повышения смертности при тромболизисе могли быть как сопутствующее назначение антикоагулянтов в течение первых суток после инсульта, так и отбор больных в основном с самыми тяжелыми инсультами, для которых характерен высокий уровень смертности даже в контрольной группе.

Повышение ранней смертности обусловлено в основном внутричерепными кровоизлияниями. Во всех недавно проведенных исследованиях тромболизис повышал частоту развития внутричерепных кровоизлияний с неврологической симптоматикой почти в 4 раза, а частоту смертельных внутричерепных кровоизлияний — почти в 5 раз, что было связано и с увеличением дозы тромболитика, и с одновремен ным назначением антикоагулянтов.

Взаимодействие между аспирином и тромболитиком (стрептокиназой) изучалось только в исследовании MAST-I при их рандомизированном назначении. Несмотря на небольшое количество больных (около 155 в каждой группе), при одновремен ном применении аспирина и стрептокиназы как в ранний период инсульта, так и при дальнейшем наблюдении продемонстрировано статистически и клинически значимое увеличение смертности (р<0,001). В то же время суммарный уровень смертности и инвалидности у больных, получавших только стрептокиназу, также повышался. В исследовании MAST-I больные были разделены на четыре группы в соответствии с назначенным лечением: стрептокиназа и аспирин (одновременно); только стрептокиназа (никакие антикоагулянты не назначались в первые 10 дней); только аспирин; ни один из этих препаратов (контроль). Нельзя исключить, что некоторые больные на момент развития инсульта принимали аспирин, однако эти данные не регистрировались. Таким образом, известно только об опасности назначения аспирина вскоре после стрептокиназы; информация же об эффектах тромболитической терапии у больных, получавших аспирин на момент развития инсульта, отсутствует; остается также неясным, через какое время после инсульта назначение аспирина безопасно. Поскольку аспирин широко применяется пожилыми людьми и, вероятно, показания к его назначению во время острого ишемического инсульта будут расширены после завершения проводимых в настоящее время крупных исследований, изучающих эффективность антикоагулянтной терапии при данном заболевании, дальнейшие исследования должны быть направлены на решение спорного вопроса о совместном применении тромболитиков и аспирина.

Временной интервал от начала инсульта, по прошествии которого тромболизис становится неэффективным (или слишком опасным), также неизвестен. В исследовании NINDS [8] тканевой активатор плазминогена назначали больным в течение первых 3 ч после ишемического инсульта. При этом было отмечено достоверное снижение суммарного уровня смертности и инвалидности и недостоверное — смертности за весь период наблюдения (данные по ранней смертности не опубликованы). В настоящее время Администрация США по контролю за продовольствием и лекарственными препаратами разрешила применять тканевой активатор плазминогена (алтеплазу) для лечения острого ишемического инсульта только в первые 3 ч после инсульта и только у больных, отвечающих критериям включения в исследование NINDS. Однако то, что лечение начинали в первые 3 ч после инсульта — лишь одно из возможных объяснений полученных результатов. Другими могут быть: включение в исследование больных с более “легкими” инсультами; строгий отказ от применения антикоагулянтов в первые 24 часа после начала лечения тканевым активатором плазминогена; использование более низких доз препарата, чем в других недавно проведенных исследованиях; тщательный контроль за артериальным давлением во время инфузии тромболитика. Не представляется возможным выяснить, какими были бы исходы, если бы лечение проводили по тому же протоколу, но начинали через 3—6 ч после инсульта. В исследовании MAST-I у больных, которым стрептокиназу вводили в течение первых 3 ч после инсульта, отмечено аналогичное снижение уровня смертности и инвалидности и более значительное, чем в NINDS, снижение смертности за весь период наблюдения. При включении в анализ всех больных, рандомизированных в первые 6 ч после инсульта, также получено некоторое снижение этих показателей (хотя и статистически недостоверное). Таким образом, временное “окно” после инсульта, в течение которого тромболизис дает положитель ный результат, может даже превысить 6 ч. Должны произойти огромные изменения в клинической практике прежде, чем срочная госпитализация больного, проведение ему КТ и начало тромболизиса в первые 3 ч после инсульта станут нормой. При проведении исследования NINDS потребовалось около 6 лет, чтобы отобрать 324 больных в 45 центрах (т.е. примерно по 3 больных в каждом центре ежегодно), но даже в нем были представлены далеко не все разновидности инсультов, что отражает трудности проведения ранней тромболитической терапии при существующем уровне возможностей медицины.

В настоящее время неизвестно, какой тромболитик наиболее эффективен и безопасен. Необходимо провести рандомизированные исследования для прямого сопоставления различных препаратов.

Нет достаточной информации о наиболее эффективных и безопасных дозах тромболитиков, что также требует проведения рандомизированных испытаний.

Сегодня нет данных о возрастных ограничениях для проведения тромболитической терапии.

Существует мнение о том, что выявление с помощью КТ свежих инфарктов мозга до рандомиза ции повышает риск развития внутричерепных кровоизлияний и смертельных исходов после проведения тромболизиса. Однако это мнение основывает ся на ретроспективном анализе КТ-снимков, полученных в исследовании ECASS; полной уверенности, что анализ был проведен “слепым” методом, нет. Дополнительную информацию можно будет получить после независимого анализа КТ-снимков, полученных в недавно проведенных исследованиях. Нет данных о других возможных факторах риска развития внутричерепных кровоизлияний, выявляемых при КТ (например, признаков патологии мелких сосудов). Их поиску следует также уделить внимание в дальнейших исследованиях.

Все проанализированные исследования были относительно небольшими. На основании опубликованных к настоящему моменту данных можно предположить существование исходных отличий между группами тромболизиса (особенно из-за того, что 3 исследования были прекращены досрочно, и количество больных в них оказалось гораздо меньше запланированного). Эти отличия могли повлиять на эффективность лечения и общие результаты. Например, в исследовании MAST-E антикоагулян ты назначали большему числу больных в группе получавших стрептокиназу, чем в контрольной группе. Необходимо проанализировать данные по каждому больному, чтобы оценить и преодолеть хотя бы часть указанных проблем. Уточненные результаты (по крайней мере последних крупных исследований) мы надеемся включить в виде таблиц в последующие редакции данного обзора.

Общее количество больных с острым ишемическим инсультом, у которых оценивался эффект тромболитиков, чуть больше 3000. Если учесть разнообразие и высокую распространенность инсультов в развитых странах, полученных данных недостаточ но для того, чтобы рекомендовать широкое применение тромболизиса. В медицинских центрах, где проводились все исследования, имелся большой опыт по обследованию и лечению больных с острым инсультом. Использование полученных ими результатов в обычной клинической практике может привести к тому, что опасности, связанные с тромболизисом, возрастут, а возможный положительный эффект будет гораздо ниже. До широкого применения тромболитиков при остром ишемическом инсульте следует изучить их эффекты в зависимости от возраста больного; типа, тяжести и давности инсульта; исходных данных КТ. Целесообраз но прежде выяснить, какой препарат и в какой дозе лучше всего использовать, а также решить вопрос о возможности одновременного назначения антикоагулянтов.

Данный обзор — результат постоянного сотрудничества многих ученых во всем мире и руководителей многих клинических испытаний. Следует отметить, что среди авторов были разногласия по вопросу включения в обзор ранних исследований — T. Abe et al. [23, 25], J. Atarashi et al. [22], E. Ohtomo et al. [26, 27] — в связи с их методологическими отличиями (стремлением использовать низкие дозы тромболитиков и включать больных с давностью инсульта до 2 нед). В итоге в обзоре представлены результаты всех рандомизированных контролируе мых исследований, изучавших эффективность тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте.

В настоящее время под руководством профессора J. P. Boussel (Лион, Франция) проводится более детальный мета-анализ на основе индивидуальных данных больных, включенных в исследования MAST-E, MAST-I и ASK. Первые результаты этой работы (TAS-PP — Thrombolysis in Acute Stroke Pooling Project) ожидаются в конце 1996 г.

Выводы

Практическое значение полученных данных

Имеющиеся к настоящему времени данные скудны и явно недостаточны для четкого заключения об эффективности и риске проведения тромболизиса при остром ишемическом инсульте. Однако вполне обоснованы выводы о существенном повышении риска развития внутричерепных кровоизлияний и ранней смертности при назначении высоких доз тромболитиков, а также о возможном ухудшении прогноза при одновременном назначении антикоагулянтов. При правильном отборе больных применение тромболизиса может быть в целом оправданным, поскольку в конце периода наблюдения отмечено общее снижение смертности и инвалидности. Выраженность этого эффекта (если таковой реально существует) и этические вопросы применения тромболитиков (с учетом возможных противоречий между ранним риском и отдаленной выгодой от лечения) нуждаются в уточнении и осмыслении.

Направления для дальнейших исследований

Имеются убедительные доказательства повышения риска ранних осложнений при назначении высоких доз стрептокиназы или тканевого активатора плазминогена в первые 6 ч после инсульта (что отчасти связано с сопутствующей антикоагулянт ной терапией). Этот риск, возможно, ниже, если вводить тромболитики в первые 3 ч. Однако данный вывод основан на результатах только одного исследования (NINDS) и может не подтвердиться при получении соответствующей информации в других исследованиях. Кроме этого получены данные о том, что тромболизис может снижать уровень смертности и инвалидности. Это достаточно веский аргумент для проведения более крупных рандомизированных контролируемых исследований (часть из них уже проводится в настоящее время — см. приложение 2). В них необходимо изучать эффекты различных доз тромболитиков и сопутствующей нейропротективной терапии; разработать лечебную тактику в отношении больных, получавших аспирин на момент развития инсульта, и определить оптимальные сроки для его использова ния; оценить эффективность тромболизиса в пожилом возрасте; оценить влияние исходных данных КТ на эффективность тромболизиса; решить, в какие сроки после инсульта лучше начинать тромболизис и т.д. Для оценки возможностей и недостатков тромболитической терапии при остром инсульте может потребоваться проведение больших по объему исследований, подобных исследовани ям ISIS-2 и GISSI-1, в которых изучалась эффективность тромболизиса при инфаркте миокарда. Сейчас мы не можем сказать, какой из тромболитических препаратов наиболее эффективен и безопасен, это также станет возможным только после проведения рандомизированных исследований, непосредственно сравнивающих различные тромболитики. В любом будущем исследовании должен быть более длительный срок наблюдения (не менее 6 мес), при этом следует определять не только уровень смертности, но и степень инвалидности больных (как в большинстве продолжающихся или недавно законченных исследований).

Если кому-нибудь из читателей известно о существовании публикаций других рандомизированных контролируемых исследований, авторы убедительно просят сообщить им об этом.

Приложение 1.

Список исследований, результаты которых еще анализируются

T. Аbe et al., 1981а [23] — изучение эффективности урокиназы при остром ишемическом инсульте; многоцентровое сравнительное двойное слепое исследование; Япония.

T. Аbe et al., 1990 [29] — сравнительное изучение эффективности в/в введения тканевого активатора плазминогена SM-9527 и урокиназы при ишемическом инсульте тромботического генеза; многоцентровое двойное слепое исследование; Япония.

G.J. del Zoppo et al., 1993 — TTATTS; завершено в 1992 г.; спонсор — Genentech.

HONG KONG, 1994 — плацебо-контролируемое изучение эффективности стрептокиназы; начато в 1994 г., рандомизация завершена в марте 1995 г.; руководитель: проф. С. Kumana.

Y. Konta et al., 1996 [30] — изучение эффективности различных методов введения урокиназы при остром ишемическом инсульте.

E. Ohtomo et al., 1985 [27] — оценка эффективности урокиназы при ишемическом инсульте тромботического генеза; многоцентровое двойное слепое исследование; Япония.

E. Ohtomo et al., 1988а [28] — сравнительная оценка эффективности тканевого активатора плазминогена АК-124 и урокиназы при тромбозе церебральных артерий; многоцентровое двойное слепое исследование; Япония.

E. Ohtomo et al., 1988b [31] — оценка эффективности различных доз тканевого активатора плазминогена АК-124 при тромбозе церебральных артерий; многоцентровое двойное слепое исследование; Япония.

PROACT1 [32] — оценка эффективности в/а введения 6 мг урострептокиназы при окклюзии церебральных артерий; исследование начато в 1996 г., дата окончания неизвестна; спонсор: Abbott Laboratories; руководитель: Dr А. Furlan, Cleveland Clinic.

Pang Shi-qu et al., 1993 [33] — оценка эффективности лумброкиназы при ишемических инсультах; Китай.

T. Tsuchiya et al., 1989 [34] — оценка эффективности урокиназы и гепарина при острых ишемических и геморрагических инсультах; проспективное контролируемое исследование; Япония.

T. Tsuchiya et al., 1990 [35] — оценка эффективности комбинированного лечения острых лакунарных инсультов урокиназой и гепарином; проспективное контролируемое исследование; Япония.

Приложение 2.

Список исследований, проводимых в настоящее время

AUST [39] — Australian Urokinase Stroke Trial; Davis S.M., Donnan G.A., Gerraty R.P., Mitchell P.J., Fitt G., et al.; сравнительная оценка эффективности в/а введения урокиназы с гепарином или одного гепарина при остром ишемическом инсульте после окклюзии вертебро-базилярных артерий; 3-летнее многоцентровое исследование; начато весной 1996 г.; руководитель: проф. G. Donnan.

Boehringer Ingelheim (ECASS2) — оценка эффективности тканевого активатора плазминогена при окклюзии средней мозговой артерии.

EMPHATAS [40] — сравнительная оценка эффективности в/в введения тканевого активатора плазминогена и нейропротективного препарата при остром ишемическом инсульте; руководитель: Д-р С. Fieschi, Рим.

EMS Bridging Trial — сравнительная оценка эффективности комбинированного в/а и в/в или только в/а тромболизиса тканевым активатором плазминогена при ишемическом инсульте; плацебо-контролируемое исследование; начато в 1996 г.; исследователи: J. Broderick, Т. Brott, США.

GENENTECH — оценка эффективности тканевого активатора плазминогена при остром ишемическом инсульте; исследование начато в 1992 г.; срок окончания: конец 1997 г.; США.

JTS II 1993 (Japanese Thrombolysis Study II) — исследование начато в 1993 г.; руководитель: Н. Kikuchi; Япония.

PROACT2 — оценка эффективности в/а введения рекомбинантной проурокиназы при остром ишемическом инсульте; плацебо-контролируемое исследование начато в 1996 г.; спонсор: Abbott Laboratories Thrombolytics Venture; руководитель: G. del Zoppo; США.

Адрес для корреспонденции:
Dr. Joanna Wardlaw
Department of Clinical Neurosciences, Western General Hospital,
Crewe Road, Edinburgh EH4 2XU, United Kingdom
Fax: 44 131 332 5150. E-mail: jmw@skull.dcn.ed.ac.uk.

Литература

1. Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaboration: Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343:311—22.

2. Yusuf S., Collins R., Peto R., et al. Intravenous and intracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: overview of results on mortality, reinfarction and side effects from 33 randomised controlled trials. Eur Heart J 1985;6:556—85.

3. Antman Е.М., Lau J., Kupelnick В., Mosteller F., Chalmers Т.С. А comparison of results of meta-analyses of randomised controlled trials and recommendations of clinical experts. JAMA 1992;268:240—8.

4. Wardlaw J.M., Warlow С.Р. Thrombolysis in acute ischaemic stroke _ Does it work? Stroke 1992;23:1826—39.

5. Multicentre Acute Stroke Trial _ Italy (MAST-I) Group (Candelise L., Aritzu E., Ciccone А., Ricci S., Wardlaw J.). Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Lancet 1995;346:1509—14.

6. Haley Е.С., Brott T.G., Sheppard G.L., et al. Pilot Randomized Trial of Tissue Plasminogen Activator in Acute Ischemic Stroke. Stroke 1993;24:1000—4.

7. Morris A.D., Ritchie С., Grosset D.G., Adams F.G., Lees K.R. А pilot study of streptokinase for acute cerebral infarction. Q J Med 1995;88:727—31.

8. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group: Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischaemic Stroke. N Engl J Med 1995;333:1581—7.

9. European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS): Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. JAMA 1995;274:1017—25.

10. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy — I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81—106.

11. Meyer J.S., Gilroy J., Barnhart M.I., Johnson J.F. Therapeutic thrombolysis in cerebral thromboembolism. Neurology 1963;13:927—37.

12. Меуег J.S., Gilroy J., Barnhart M.I., et al. Anticoagulants plus streptokinase therapy in progressing stroke. JAMA 1964;189:373.

13. Abe Т. Oral urokinase: absorption, mechanisms of fibrinolytic enhancement and clinical effect on cerebral thrombosis. Folia Haematol (Leipz) 1986;113:122—36.

14. Edinburgh Stroke Trial (Wardlaw J.M., Lindley R.I., Warlow С.Р., Sandercock P.A.G. А pilot study of intra-arterial thrombolysis for acute ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:251.

15. Donnan G.A., Davis S.M., Chambers B.R., Gates Р.С., Hankey G.J., McNeil J.J., Rosen D., Stewart-Wynne E.G., Tuck R.R. Trials of streptokinase in severe acute ischaemic stroke. Lancet 1995;345:578—9.

16. Donnan G., Davis S.M., Chambers B.R., Gates Р.С., Hankey G.J., McNeil J.J., Rosen D., Stewart-Wynne E.G., Tuck R.R., for the Australian Streptokinase Trial Investigators: Streptokinase in acute ischaemic stroke: Does time of therapy administration affect outcome. JAMA 1996;Sept (in press).

17. Hommel М., Boissel J.P., Cornu С., Boutitie F., Lees K.R., Besson G., Leys D., Amarenco Р., Bogaert М., for the MAST Study Group: Termination of trial of streptokinase in severe acute ischaemic stroke. Lancet 1995:345:57.

18. Multicentre Acute Stroke Trial _ Europe Study Group (Hommel М., Cornu С., Boutitie F., Boissel J.P.). Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1996;335:145—50.

19. Mori Е., Yoneda Y., Tabuchi М., et al. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator in acute carotid artery territory stroke. Neurology 1992;42:976—82.

20. Yamaguchi Т., Japanese Thrombolysis Study Group. Intravenous tissue plasminogen activator in acute thromboembolic stroke: А placebo controlled, double blind trial. In: del Zoppo G.J., Mori Е., Hacke W., eds. Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke II. New York: Springer Verlag, 1993:59—65.

21. Yamaguchi Т., Hayakawa Т., Kiuchi Н., Japanese Thrombolysis Study Group. Intravenous Tissue Plasminogen Activator Ameliorates the Outcome of Hyperacute Embolic Stroke. Cerebrovasc Dis 1993;3:269—72.

22. Atarashi J., Ohtomo Е., Araki G., Itoh Е., Togi Н., Matsuda Т. Clinical utility of urokinase in the treatment of acute stage cerebral thrombosis: Multi-center double blind study in comparison with placebo. Clin Eval 1985;13:659—709 (Translated from Japanese).

23. Abe Т., Kazama М., Naito I., et al. Clinical evaluation for efficacy of tissue cultured urokinase (TCUK) on cerebral thrombosis by means of multi-centre double blind study. Blood-Vessel 1981;12:321—41 (Translated from Japanese).

24. Abe Т., Kazama М., Naito I., et al. Clinical effect of urokinase (60000 units/day) on cerebral infarction. Comparative study by means of multiple center double-blind test. Blood Vessel 1981;12:342—58 (Translated from Japanese).

25. Abe Т. Thrombolytic therapy for cerebral infarction. Inter Angio 1984;3:359—65 — the data for patients referred to in this publication were originally published in Abe 1981 (personnal communication Т Abe).

26. Ohtomo Е., Araki G., Itoh Е., Toghi Н., Matsuda Т., Atarashi J. Clinical efficacy of urokinase in the treatment of cerebral thombosis. Multi-center double-blind study in comparison with placebo. Clin Eval 1985; 15:711—31 (translated from Japanese).

27. Ohtomo Е., Araki G., Itoh Е., Toghi Н., Matsuda Т., Atarashi J. Clinical efficacy of urokinase in patients with cerebral thrombosis: multicentre double blind study. Kiso To Rinshyo (Basic and Clinical) 1985;19:445—78 (Translation from Japanese awaited).

28. Ohtomo Е., at al. Clinical efficacy of АК-124 (tPA) in the treatment of cerebral thrombosis — study by means of multicentre double blind comparison with urokinase. Yakuro to Chiryo (Jpn J Pharmacol Ther) 1988;16:167—212 (3775—820) (Translated from Japanese).

29. Abe Т., Terashi А., Tohgi Н., Sasoh S., Naito I., Araki G., Itoh Е., Hayakawa Т., Yamaguchi Т., Nishimaru К., Matsuo O. Clinical efficacy of intravenous administration of SM-9527 (tPA) in cerebral thrombosis — multicentre double blind comparison with urokinase. Clin Eval 1990;18:39—69 (Partly translated from Japanese).

30. Konta Y., Aizu К., Fuziwara К., Matsui Т. Evaluation of intravenous urokinase, ozagrel sodium and low molecular weight dextran therapy in acute ischaemic stroke _ comparison of infusion methods of urokinase. Cerebrovasc Dis 1996;6:175—94.

31. Ohtomo Е., et al. Clinical Efficacy of АК-124 (Tissue Plasminogen Activator) in the treatment of Cerebral Thrombosis — Dose Finding Study by means of Multi-Center Double Blind Comparison. Yakuri То Chiryo 1988;16:327—353 (Translated from Japanese).

32. del Zoppo G.J., Higashida R., Furlan А., Pessin М., Gent М., Driscoll R., and the PROACT investigators: The Prolyse in acute cerebral thromboembolism trial (PROACT): Results of 6mg dose tier. Cerebrovasc Dis 1996;6:175—94.

33. Pang Shi-qu, et al. Clinical study of therapeutic effectiveness in treating ischaemic cerebrovascular disease with lumbrokinase. Chinese J Neurol Psychiatry 1993;26:229—31.

34. Tsuchiya Т., Fujikake К., Ohu К. Effect of urokinase and heparin on haemorrhagic infarction, recanalisation and recurrence _ analysis of 111 cases with MCA occlusion in an acute stage in а prospective controlled trial. Jpn J Stroke 1989;11:500—10 (Translated from Japanese).

35. Tsuchiya Т., Fujikake К., Ohu К. А study on the clinical effects on combined therapy of urokinase and heparin for acute lacunar infarcts in а prospective controlled trial. Jpn J Stroke 1990;12:177—84 (Translated from Japanese).

36. Wu he Xiang. Urokinase therapy in acute ischaemic stroke. In Proceedings of the Fourth Chinese Stroke Conference, Oct 1995, Chengdu, р149 (abstract).

37. Yamaguchi Т., Hayakawa Т., Kikuchi Н., Abe Т. Thrombolytic therapy in embolic and thrombotic cerebral infarction: А cooperative study. in Hacke et аl. (eds) Thrombolytic Therapy in Acute Ischaemic Stroke, publ. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1991, 168—74.

38. Zhang Yuan Xiang et al. Thrombolytic therapy and external counterpulsation in acute cerebral infarction. Proceedings of the Fourth Chinese Stroke Conference, Chengdu, Oct 1995, р44 (abstract).

39. Davis S.M., Donnan G.A., Gerraty R.P., Mitchell P.J., Fitt G., et al: Australian Urokinase Stroke Trial. Cerebrovasc Dis 1996;6:188.

40. Fieschi С., Sacchetti M.L. The EMPHATAS project: а four-arm safety and efficacy European trial. Cerebrovasc Dis 1996;6:192.

Пример Кокрановского систематического обзора

Эффективность и безопасность тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте

Резюме

Цель

Источники информации

Отбор исследований

Выбор данных (клинические исходы)

Основные результаты

Выводы

Введение

Цель

Критерии включения исследований в обзор

Типы исследований

Больные

Лечение

Основные клинические исходы

Стратегия поиска исследований

Методы подготовки обзора

Исследования, включенные в обзор

Методологические характеристики включенных исследований

Разновидности инсультов у больных, включенных в исследования

Выявление ишемического инсульта при компьютерной томографии в процессе рандомизации

Сроки рандомизации

Методы рандомизации

Лекарственные препараты и дозировки

Сопутствующая антикоагулянтная терапия

Наблюдение за больными

Анализ результатов

Завершенность исследований

Результаты

Смертность или инвалидность в конце наблюдения

Смертность в течение первых 2 нед после инсульта

Общая смертность (включая раннюю) за весь период наблюдения

Внутричерепные кровоизлияния с неврологической симптоматикой

Смертельные внутричерепные кровоизлияния

Смертность или инвалидность в конце наблюдения у больных, рандомизированных в первые 3 ч после инсульта

Смертность за весь период наблюдения у больных, рандомизированных в первые 3 ч после инсульта

Обсуждение

Выводы

Практическое значение полученных данных

Направления для дальнейших исследований

Приложение 1.

Приложение 2.

Литература