Informação regulatória dos estudos com oseltamivir (Tamiflu) e zanamivir (Relenza) para influenza em adultos e crianças

O oseltamivir e o zanamivir vêm sendo estocados em vários países para o tratamento e prevenção da influenza sazonal e pandêmica, antes de uma vacina adequada para o vírus circulante se tornar disponível. O oseltamivir é classificado pela Organização Mundial da Saúde como um medicamento essencial.

Como esta revisão foi realizada

Nós atualizamos e combinamos as nossas revisões sobre as drogas antivirais zanamivir e oseltamivir para influenza em adultos e crianças com base nos relatos dos fabricantes para os órgãos regulatórios (relatos de estudos clínicos) com os comentários dos órgãos regulatórios. Nós chamamos esses comentários e relatos como “informação regulatória”. Os relatos de estudos clínicos são documentos extensos e não publicados, com excelentes detalhes sobre os estudos que formaram a base para a aprovação das drogas no mercado. Eles incluem protocolos, métodos e resultados. Até recentemente, os relatos de estudos clínicos eram confidenciais, acessíveis apenas a fabricantes e agências regulatórias.

Porque nós escolhemos esta conduta

Nas versões anteriores desta revisão, identificamos divergências não resolvidas nos dados apresentados nos relatos dos estudos publicados, e viés de publicação importante. Como consequência, optamos por não usar os dados de artigos publicados; preferimos incluir os documentos gerados durante o processo de licenciamento desses medicamentos. Nós avaliamos os dados de órgãos regulatórios do Reino Unido, Estados Unidos, Europa, Japão e relatos de estudos clínicos dos fabricantes (depois de uma longa campanha na mídia). Isso nos permitiu verificar os dados contidos em estudos randomizados e placebo-controlados em adultos e crianças com exposição confirmada ou suspeita à influenza que ocorre naturalmente.

Com base nas nossas análises dos documentos regulatórios (com mais de 160.000 páginas), nós concluímos que, em muitos dos ensaios clínicos, houve problemas substanciais com o desenho, condução, relato e disponibilidade da informação.

O que nós encontramos

Nós utilizamos os dados de 46 estudos (20 estudos com oseltamivir e 26 com zanamivir) nesta revisão. Identificamos problemas no desenho de vários estudos que nós incluímos, o que afeta a confiabilidade dos resultados. Encontramos que as duas drogas diminuem a duração dos sintomas da doença parecida com influenza (influenza não confirmada ou “gripe”) em menos de um dia. O oseltamivir não mudou o número de internações, com base nos dados de todas as pessoas que participaram de estudos de tratamento com oseltamivir. Os estudos com o zanamivir não relataram esse desfecho. Os efeitos desses remédios sobre a pneumonia e outras complicações da influenza, como bronquite, infecção do ouvido médio (otite média) e sinusite, não foram descritos de forma confiável, conforme pudemos ver nos formulários de relato de caso dos documentos do estudo. Alguns formulários eram limitados no critério de diagnóstico para pneumonia. Os comentários regulatórios notaram problemas de falta de diários de seguimento para participantes com pneumonia. Nas crianças com asma, não houve efeito claro no tempo para o primeiro alívio dos sintomas.

Os estudos de profilaxia mostraram que o oseltamivir e o zanamivir reduziram o risco de influenza sintomática em indivíduos e em domicílios. Não houve evidência de efeito sobre influenza assintomática ou sobre doenças parecidas com influenza, mas que não são influenza, mas os problemas de condução dos estudos impediram que fosse tirada qualquer conclusão definitiva.

O uso do oseltamivir foi associado com náusea, vômito, dores de cabeça, eventos renais e psíquiátricos; estes últimos três ocorreram quando foi usado para prevenir a influenza (profilaxia). O seu efeito no coração é incerto: pode reduzir os sintomas cardíacos, mas pode induzir a sérios problemas de ritmo cardíaco. Nos estudos de tratamento com zanamivir em adultos, não houve risco aumentado de eventos adversos. Existe pouca evidência sobre possíveis danos associados ao tratamento com zanamivir em crianças.

Concordância com outros achados

A falta de boas evidências demonstrando efeito nas complicações concorda com as conclusões conservadoras sobre as duas drogas apresentadas pelo US Food and Drug Administration (FDA). O FDA somente autorizou alegações de efetividade das duas drogas para a prevenção e tratamento dos sintomas da influenza e não para outros efeitos (incluindo a interrupção da transmissão do vírus da influenza de pessoa para pessoa ou a prevenção de pneumonia). O FDA descreveu o desempenho geral das duas drogas como sendo “modesto”.

Mecanismos de ação para efeitos benéficos

Esses achados sugerem que a baixa resposta imunológica, com baixos níveis de citocinas pró-inflamatórias, que é induzida pela ação do carboxilato de oseltamivir, pode reduzir os sintomas da influenza não relacionados com a inibição da replicação do vírus. O efeito hiportérmico potencial ou antipirético do oseltamivir como depressor do sistema nervoso central pode contribuir com a redução aparente dos sintomas do doente. Declarações feitas sobre a capacidade do oseltamivir de interromper a transmissão viral e reduzir os sintomas não são apoiadas por nenhum dado ao qual nós tivemos acesso.

O mecanismo de ação proposto pelos fabricantes (específico para o vírus da influenza) não se enquadra à evidência clínica, que sugere uma ação central e em diversos sistemas.

Conclusões dos autores: 

O oseltamivir e o zanamivir têm efeitos pequenos e não específicos na redução do tempo para alívio dos sintomas da influenza em adultos, mas não houve efeito em crianças asmáticas. O uso profilático de qualquer dessas drogas diminui o risco de desenvolver influenza sintomática. Devido à falta de definições diagnósticas, os estudos de tratamento com oseltamivir ou zanamivir não responderam à questão se esses medicamentos reduzem as complicações da influenza (como a pneumonia). O uso de oseltamivir aumenta o risco de eventos adversos como náuseas, vômitos, efeitos psiquiátricos e eventos renais em adultos e o risco de vômito em crianças. A baixa biodisponibilidade do zanamivir pode explicar a baixa toxicidade desse medicamento em comparação com o oseltamivir. O equilíbrio entre os benefícios e danos deve ser considerado na tomada de decisão do uso dos dois inibidores da neuraminidase tanto para profilaxia quanto para o tratamento da influenza. O mecanismo de ação específico desses medicamentos sobre o vírus da influenza proposto pelos fabricantes não se enquadra nas evidências clínicas.

Leia o resumo na íntegra
Introdução: 

Os inibidores da neuraminidase são estocados e recomendados por agências de saúde pública para o tratamento e prevenção da influenza sazonal e pandêmica. Eles são utilizados clinicamente no mundo inteiro.

Objetivos: 

Descrever os benefícios e danos potenciais dos inibidores da neuraminidase para influenza em todas as faixas etárias através da revisão de todos os artigos de ensaios clínicos randomizados e placebo-controlados publicados e não publicados e de comentários regulatórios.

Estratégia de busca: 

Fizemos buscas nas plataformas de registros de ensaios clínicos, em bases de dados eletrônicas (até 22 de julho de 2013) e arquivos regulatórios e nos correspondemos com fabricantes para identificar todos os estudos. Nós também solicitamos os relatórios de estudos clínicos. Nós focamos nas fontes de dados primárias dos fabricantes mas também verificamos se não havia ensaios clínicos randomizados (ECRs) de fontes que não tinham vínculo com os fabricantes através de buscas nas bases de dados eletrônicas: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, MEDLINE (Ovid), EMBASE, Embase.com, PubMed (não MEDLINE), Database of Reviews of Effects, NHS Economic Evaluation Database e Health Economic Evaluations Database.

Critérios de seleção: 

Incluímos ensaios clínicos randomizados ou placebo-controlados em adultos e crianças com exposição confirmada ou suspeita à influenza de ocorrência natural.

Coleta dos dados e análises: 

Nós extraímos dados e avaliamos o risco de viés dos usando instrumentos criados especificamente para esta revisão. Nós analisamos os efeitos do zanamivir e oseltamivir sobre os seguintes desfechos: tempo até o alívio dos sintomas, desfechos da influenza, complicações, internação e eventos adversos. As análises foram feitas segundo a intenção de tratar (ITT). Todos os estudos foram patrocinados pelos fabricantes dos medicamentos.

Principais resultados: 

Nós obtivemos 107 relatórios de ensaios clínicos da European Medicines Agency (EMA), Glaxo Smith Kline e Roche. Tivemos acesso aos comentários do US Food and Drug Administration (FDA), EMA e da agência regulatória do Japão. Nós incluímos 53 estudos em Fase 1 (avaliação da adequação do desenho do estudo) e 46 estudos em Fase 2 (análise formal), incluindo 20 estudos sobre oseltamivir (9.623 participantes) e 26 estudos sobre zanamivir (14.628 participantes). Devido a falhas na descrição dos estudos, a maioria dos estudos com zanamivir e metade dos estudos com oseltamivir foram classificadas como tendo alto risco de viés de seleção. Em 11 estudos com oseltamivir houve risco de viés de performance porque os placebos não tinham aparência idêntica. O viés de atrito (perda) foi alto nos estudos com oseltamivir e também houve evidência de viés de relato seletivo nos estudos com zanamivir e oseltamivir. As intervenções com placebo dos estudos com ambas as drogas podem ter contido substâncias ativas.

Tempo até o primeiro alívio de sintoma.O oseltamivir reduziu o tempo para o alívio de sintoma em 16.8 horas (intervalo de confiança de 95%, 95% CI, de 8,4 a 25,1 horas; P < 0,0001) nos adultos. Isso representa redução no tempo de alívio de sintoma de 7 para 6,3 dias. Não houve efeito nas crianças asmáticas. Nas crianças saudáveis, o oseltamivir reduziu esse tempo em média 29 horas, (95% CI de 12 a 47 horas, P = 0,001). Nos adultos, o zanamivir reduziu o tempo para o alívio de sintoma em 0,60 dias (95% CI 0,39 a 0,81 dias; P < 0,00001), equivalendo a uma redução na duração média dos sintomas de 6,6 para 6,0 dias. O efeito em crianças não foi significante. Não houve diferença no tempo para o alívio dos sintomas na análise dos subgrupos de adultos infectados e não infectatos por influenza que usaram zanamivir (P = 0,53).

Hospitalizações.Nos adultos, o uso do oseltamivir não modificou significativamente o risco de internação hospitalar: diferença de risco (DR) 0,15% (95% CI de -0,78 a 0,91). Não houve efeito significativo em crianças ou quanto o medicamento foi usado profilaticamente. Os efeitos do zanamivir sobre o risco de internação não foram relatados.

Complicações graves da influenza ou complicações que levaram ao abandono do estudo.Em estudos com adultos, o oseltamivir não reduziu significantemente as complicações classificadas como graves ou aquelas que levaram ao abandono do estudo (DR 0,07%, 95% CI -0,78 a 0,44), nem em estudos com crianças. O mesmo ocorreu com o zanamivir usado para o tratamento ou a profilaxia de adultos. Não houve eventos suficientes para comparar esse desfecho com uso profilático de oseltamivir ou com zanamivir para o tratamento em crianças.

Pneumonia.O oseltamivir reduziu significantemente a pneumonia auto-relatada, relatada pelo investigador e não comprovada (DR 1,00%, 95% CI 0,22 a 1,49); com número necessário para tratar para beneficiar (NNTB) = 100 (95% CI 67 a 451) na população tratada. Nos cinco estudos que utilizaram uma forma de diagnóstico mais detalhada para pneumonia, o efeito não foi significativo. Nenhum dos estudos definiu pneumonia (ou outras complicações). Nenhum dos estudos com oseltamivir relatou efeitos em pneumonia que fossem confirmados radiologicamente. Não houve efeito significante em pneumonia não comprovada em crianças. Não houve efeito significante de zanamivir sobre pneumonia auto-relatada ou confirmada radiologicamente. O uso profiláticos do zanamivir reduziu significantemente o risco de pneumonia auto-relatada, informada pelo investigador ou não verificada em adultos (DR 0,32%, 95% CI 0,09 a 0,41); NNTB = 311 (95% CI 244 a 1.086), mas não o oseltamivir.

Bronquite, sinusite e otite média.O zanamivir reduziu significantemente o risco de bronquite nos estudos que trataram adultos (DR 1,80%, 95% CI 0,65 a 2,80); NNTB = 56 (36 a 155), mas o oseltamivir não teve esse efeito. Nenhum inibidores da neuraminidase reduziu significantemente o risco de otite média e sinusite em adultos ou crianças.

Danos do tratamento.O oseltamivir para o tratamento em adultos aumentou o risco de náusea (DR 3,66%, 95% CI 0,90 a 7,39); o número necessário para tratar para danos (NNTH) = 28 (95% CI 14 a 112) e vômitos (DR 5,56%, 95% CI 2,39 a 7,58); NNTH = 22 (14 a 42). A proporção de participantes que aumentou em quatro vezes o título de anticorpos foi significantemente menor para o grupo tratado comparado com o grupo controle (RR 0,92, 95% CI 0,86 a 0,97, I2 = 0%; diferença absoluta de 5% entre os braços). O oseltamivir diminuiu significantemente o risco de diarreia (DR 2,33%, 95% CI 0,14 a 3,81); NNTB = 43 (95% CI 27 a 709) e eventos cardíacos (DR 0,68%, 95% CI 0,04 a 1,0); NNTB = 148 (101 a 2509) comparado com placebo, durante o período de tratamento. Houve um efeito de dose-resposta para eventos psiquiátricos nos dois estudos principais de tratamento com o oseltamivir, WV15670 e WV 15671, com 150 mg (dose padrão) e 300 mg (dose alta) ao dia (P = 0,038). O tratamento de crianças com oseltamivir induziu o vômito (DR 5,34%, 95% CI 1,75 a 10,29; NNTH = 19; 95% CI 10 a 57). Uma proporção significativamente menor de crianças usando oseltamivir teve aumento de quatro vezes nos títulos de anticorpos (RR 0,90, 95% CI 0,80 a 1,00, I2 = 0%).

Profilaxia.Nos estudos de profilaxia, o oseltamivir e o zanamivir reduziram o risco de influenza sintomática em indivíduos [oseltamivir: DR 3,05% (95% CI 1.83 a 3.88); NNTB = 33 (26 a 55); zanamivir: RD 1,98% (95% CI 0,98 a 2,54); NNTB = 51 (40 a 103)] e em famílias (oseltamivir: DR 13,6; 95% CI 9,52 a 15,47; NNTB = 7; 6 a 11; zanamivir: DR 14,84%; 95% CI 12,18 a 16,55; NNTB = 7; 7 a 9). Não houve efeito significante sobre influenza assintomática (oseltamivir: RR 1.14; 95% CI 0,39 a 3,33; zanamivir: RR 0,97; 95% CI 0,76 a 1.24). Devido à falta de informações completas, não foi possível avaliar as doenças não influenza e parecidas com influenza ("influenza-like"). Nos estudos profiláticos com oseltamivir, houve aumento nos eventos adversos psiquiátricos durante o tempo que incluía os períodos de tratamento e não tratamento (DR 1,06%, 95% CI 0,07 a 2,76; NNTH = 94; 95% CI 36 a 1.538) na população em tratamento. O oseltamivir aumentou o risco de cefaleia durante o seu uso (DR 3,15%, 95% CI 0,88 a 5,78; NNTH = 32; 95% CI 18 a 115), de eventos renais durante o uso (DR 0,67%, 95% CI -2,93 a 0,01; NNTH = 150; NNTH 35 a NNTB > 1000) e náusea durante o uso (DR 4,15%, 95% CI 0,86 a 9,51; NNTH = 25; 95% CI 11 a 116).

Notas de tradução: 

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Maíra Tristão Parra).

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