새로운 혈관 성장을 억제하는 약물(혈관형성 억제제)을 단독 혹은 기존 화학요법과 병용하면 난소암이 있는 여성의 결과를 개선하는가?

난소암은 연간 100,000명 당 6.3명이 발병하고, 연간 100,000명 당 3.8명이 사망하는, 세계적으로 여성에게 7번째로 많이 발생하는 암이다. 진행된 난소암 표준 치료에는 암을 최대한 제거하는 수술(용적 축소, debulking)과 탁센(taxene)을 경우에 따라 사용하는 백금 기반 화학요법이 있다. 그러나 백금 제제와 탁센에 대한 초기의 양호한 반응에도 불구하고 많은 여성들에게 병이 재발하여 추가 화학요법을 받게 되고, 이후 궁극적으로 기존 화학요법 약제에 대한 내성이 생긴다.

많은 연구자들이 표준 화학요법에 내성이 생기는 난소암 치료를 위하여 다른 경로를 대상으로 한 신약 개발에 힘을 기울였다. 한 가지 대상이 혈관형성 경로이다: 신혈관의 성장. 몸의 정상적인 과정에 의해 혈관이 새로 형성되지만, 암의 성장에는 혈액 공급이 필요하기 때문에 암은 혈관 형성에 의존한다. 새로운 혈관 성장을 억제하는 약이 암 진전을 늦추고 멈추게 하기를 기대한다.

본 연구에서는 혈관형성 억제제를 표준 화학요법 (카보플라틴 + 파클리탁셀)이나 위약과 비교한 5건의 연구로부터 나온 근거를 확인했다.

두 건의 시험에서는 난소암으로 진단받은 후 용적 축소 수술을 받은 여성에게 기존 화학요법에 베바시즈맙을 추가로 투여하여 효과를 관찰했다. 베바시즈맙은 화학요법과 함께 투여되며 이후에도 계속된다(유지 치료라고 한다). 이 2건의 시험 결과를 종합하면, 화학요법에 베마시즈맙을 추가로 투여해도 생존 기간에는 유의한 이득이 없으나 암의 확대를 늦출 수 있다는(무진행 생존 기간 연장) 상당히 확실한 근거가 있다. 그러나 이 시험들에서는 화학요법에 베바시즈맙 추가 치료를 받은 여성들에게는 더욱 좋지 않은 부작용(특히 고혈압, 심각한 장 문제와 출혈)이 발생하는 점도 확인되었다. 이 2건의 연구 중 1건은 화학요법과 베바시즈맙을 병용하는(이후에는 중단) 효과에 주목하여 생존 기간 또는 암 성장 지연이 개선되지 않음을 확인했으나 중간 정도 또는 심한 고혈압이 유의하게 증가하는 점도 확인하였다.

세 번째 연구는 난소암이 재발한 여성에게 파클리탁셀 화학요법에 다른 약제인 AMG 386을 추가하는 방법을 관찰하였다. 이 시험은 AMG 386을 저용량 또는 고용량 투여하는 경우를 위약과 비교하였다. AMG 386을 저용량 또는 고용량으로 투여해도 생존이 개선되지 않았으나, 암의 진전을 늦출 수는 있었다. 부작용을 증가시키지는 것 같지도 않았다.

다른 2건의 연구도 확인했다; 1건은 위약과 BIBF 1120을 비교하고, 다른 1건에서는 위약과 VEGF(혈관내피 성장 요소, vascular endothelial growth factor)-Trap을 비교했다. 두 건 모두 암 진전을 늦추고/생존을 연장하거나 또는 부작용을 악화시킨다는 근거는 확인하지 못 했다. 그러나 이들은 모두 상대적으로 소규모 연구여서 나타날 수도 있고 나타나지 않을 수도 있는 효과를 확인할 수 있는 가능성이 낮았다.

확인하여 포함한 모든 연구들은 학회에 제출되었지만 전문이 발표되지 않은 예비 결과에 대하여만 보고하였다. 따라서 이 시험들이 어떻게 진행되었는지는 상세히 알 수 없고 비뚤림 위험 평가도 어렵다. 기준에 맞는 다른 12건의 연구가 진행되고 있음을 확인했으며 이 중 일부는 곧 예비 결과가 발표될 것으로 기대된다.

연구진 결론: 

난소암 치료를 위한 혈관형성 억제제의 효과 및 안전성에 관하여 무작위배정 비교임상시험연구로부터 나온 근거가 발표된 것은 아직 없으나 5건의 시험으로부터 일부 사전 결과를 알 수 있었다. 두 건의 시험에 대한 메타 분석으로 표준 화학요법에 베바시즈맙 병용 및 유지요법을 추가로 실시하면 새로 난소암이 진행된 것으로 진단받은 환자의 질환 진행 위험을 낮출 수 있다는 근거를 확인했다. 또, 1건의 시험에서는 저용량 AMG 386이 난소암이 재발한 환자의 질환 진행 위험을 낮춘다는 일부 근거가 확인되었다. 그러나, 현재 혈관형성 억제제가 전체 생존을 개선한다는 근거는 없으며, 난소암 환자 치료에 혈관형성 억제제를 통상적으로 사용할 것을 정당화할 근거는 충분치 않다. 이들 종료된 시험 5건의 보다 상세한 결과와 몇 가지 진행 중인 시험들의 예비 결과가 기대된다.

전체 초록 읽기
배경: 

많은 난소암(ovarian cancer) 여성 환자들은 기존 화학요법제에 대한 내성이 계속 진전되기 때문에 특이적인 분자 경로(molecular pathway)를 대상으로 하는 신약이 개발되고 있다. 그러한 약제 중의 하나가 종양 성장에 필요한 혈관 형성(새로운 혈관으로 진전됨)을 억제하는 약 이다. 기존 화학요법제에 이러한 신약을 추가하면 생존이 개선되는지 여부와 그 부작용을 확인하는 것이 중요하다.

목적: 

난소암 치료를 위한 혈관형성 억제제 (angiogenesis inhibitors)의 효과와 독성을 비교한다.

검색 전략: 

Cochrane Gynaecological Cancer Review Group's Trial Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010년 제 10호), MEDLINE과 EMBASE (1990년 - 2010년 10월)를 검색하여 종료된 무작위배정 비교임상시험연구(randomized controlled trials)를 확인하고자 했다. 또, 임상 시험 등록도 검색했으며, 추가 정보를 위해 종료된 시험과 진행 중인 시험의 저자들을 면담했다.

선정 기준: 

난소암이 있는 여성을 대상으로 혈관형성 억제제를 표준 화학요법(standard chemotherapy) 또는 무 치료와 비교한 무작위배정 비교임상시험연구를 선정했다.

자료 수집 및 분석: 

두 명의 연구자가 독립적으로 데이터를 추출했다. 무작위 효과 모델(random-effects model)을 사용하여 데이터를 통합했다.

주요 결과: 

기 종료되어 전문이 발표된 혈관형성 억제제에 관한 무작위배정 비교임상시험연구는 선정 기준에 맞지 않았다. 총 3,701명이 참가한 4가지 상이한 혈관형성 억제제에 관한 5건의 무작위배정 비교임상시험연구의 초록을 확인했다.

두 건의 시험을 메타 분석한 바, 새로 난소암이 진전된 것으로 진단받은 여성들 중 베바시즈맙(bevacizumab) 병용 및 유지요법을 받은 사람들과 화학요법(카보플라틴(carboplatin)과 파클리탁셀(pacletaxel)만을 받는 사람들 간의 전체 생존은 통계학적으로 유의하게 다르지 않았다. 그러나 베바시즈맙 병용 요법 및 유지 요법을 받은 환자들은 질환 진행 위험이 25% 감소했다(위험비 (hazard ratio, HR) 0.75, 95% 신뢰 구간 (confidence interval, CI) 0.68 - 0.83, P<0.001]); 또, 중증 소화기계 부작용(severe gastrointestinal adverse events), 중간 정도 또는 심한 고혈압 및 심한 출혈 위험이 유의하게 높았다.

한 건의 시험에서는 화학요법을 병용 요법(베바시즈맙 유지 요법은 아니다)을 비교하여 전체 생존 또는 무진행 생존이 통계학적으로 유의하게 다르지 않음을 확인하였다.  그러나, 베바시즈맙 치료를 받은 여성들은 중간 정도 또는 심한 고혈압 위험이 유의하게 높았다.

난소암이 재발한 환자를 대상으로 파클리탁셀만을 단독으로 또는 저용량 및 고용량 AMG 386과 병용하는 방법을 비교한 3건의 무작위배정 비교임상시험연구에서는 전체 생존에서 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 그러나 저용량 AMG 386 투여 환자는 위약 환자에 비해 질환의 진행 위험이 1/3로 낮았다(위험비 0.57, 95% CI 0.36 - 0.91; P = 0.02). 이 시험에서 중재 그룹의 부작용이 증가했다는 근거는 확인할 수 없었다.

비교적 소규모인 2건의 무작위배정 비교임상시험연구(1건은 VEGF-Trap, 다른 1건은 BIBF 1120)에서는 위약에 비해 유의한 생존 이득 또는 심한 부작용이 증가한다는 근거는 확인되지 않았으나, 모두 통계학적인 효력은 없었다. 

다섯 건의 시험 모두 초록으로 출판되어 방법론이 분명히 나타나지 않았기 때문에 비뚤림 위험이 명확하지 않았다. 진행 중인 12건의 시험도 확인했다.

역주: 

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

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