상피세포 성장 요인 수용체 억제제를 단독 또는 기존 화학요법과 병용하면 난소암 환자의 결과가 개선되는가?

부인과 암의 약 1/4이 난소암이며, 난소암은 부인과 암과 관련된 사망의 절반을 차지한다. 세계적으로 연간 발병은 100,000명당 6.6이며, 연간 사망은 100,000명당 4이다. 난소암 10건 중 9건은 난소 표면층에서 발생하고 이 중 3/4은 복강(abdominal cavity) 전체로 퍼진 진전된 단계에서 진단된다. 난소암 치료는 눈에 보이는 암을 가능한 많이 제거하기 위해 수술을 하고(용적 축소 수술, debulking surgery), 이후 남아있는 질환을 축소하기 위해 백금 기반 화학요법을 사용한다. 대부분(70 - 80%)의 난소암은 화학요법에 반응한다. 난소암 세포는 여러 가지 화학요법에 내성이 생기기 때문에 불행히도 많은 여성들은 이 질환이 재발하고 결국 이로 인해 사망한다.

난소암이 진화하여 화학요법에 내성이 생기기 때문에 암 세포에 있는 다양한 세포 메카니즘을 공격할 제제를 찾는 것이 중요하다. 상피세포 성장 요인 수용체는 세포 성장을 컨트롤하는 세포 표면의 분자이다. 컨트롤되지 않는 상피세포 성장 요인 수용체의 활동은 난소암에서 발견되며 좋지 않은 결과로 연결된다. 상피세포 성장 요인 수용체는 중요한 세포성장 촉진제이며 암을 진전시키는 역할을 한다. 새로운 치료제로 상피세포 성장 요인 수용체의 활동을 저지한다. 항 상피세포 성장 요인 수용체제가 상피세포 성장 요인 수용체의 여러 활동 단계에서 기능을 하도록 발전되어 왔다.

난소암, 나팔관암(fallopian cancer) 및 원발성 복막암(primary peritoneal cancer) 등에 일부 상피세포 성장 요인 수용체 억제제를 처방하여 어느 정도 효과도 있었다. 이들 중 일부는 정제 형태로 제공될 수 있는 이점도 있었지만, 심각한 부작용을 초래하기도 했다. 이들은 화학요법과 함께 처방되기도 했다: 최초 진단이나 재발 이후; 또는 암 재발을 예방하거나 지연시킬 때는 기존 화학요법 실시 이후에 단독으로 사용되기도 했다(병합 치료).

본 연구에서는 1차 치료 후 난소암이 재발한 여성에게 기존 화학요법에 페르투즈맙을 투여하는 방법의 효과를 관찰해 온 연구 한 가지에서만 근거를 확인했다. 통계학적으로 유의한 사실이 아닌 제시로, 기존 화학요법(젬시타빈)에 페르투즈맙(상피세포 성장 요인 수용체 통로를 막는 항체)을 추가하면 암의 진전을 늦춘다는(무진행 생존이 증가한다) 보고가 있었지만, 본 연구에서 모든 여성들을 함께 관찰했을 때 생존에 유의한 효과가 없다는 점을 확인했다. 그러나, 이것은 제시일 뿐 이고 통계학적으로 유의한 것은 아니다. 화학요법에 반응하지 않은 공격성 난소암(aggressive type of ovarian cancer)이 있는 여성 소집단에서는 페르투즈맙을 추가하면 효과를 볼 수도 있으나 대상 인구 수가 너무 적어 효과를 확신할 수 없고, 나타난 차이는 실제 연구 결과라기보다는 우연이었던 것 같다. 비록 (상대적으로 적은 수의 여성들에게 처방되었으므로) 상대적으로 적은 수의 부작용이 기록되었지만, 본 연구는 젬시타빈에 추가로 페르투즈맙 처방을 받은 여성들에게는 더욱 좋지 않은 부작용이 있었음을 보여준다. 이 결과들이 실제로 효과가 있었을 것 같지만 통계학적으로 유의하지는 않다. 연구 방법 때문에 결과들은 비뚤림(관찰된 결과와 실제 결과 간 차이를 잘못된 패턴으로 나타내는 부정확성)이 있을 수 있다. 다른 3건의 연구가 진행 중이나 결과는 알 수 없었다.

연구진 결론: 

페르투즈맙 등의 상피세포 성장 요인 수용체 억제제는 백금에 내성이 있는 난소암 치료를 위한 기존 화학요법에 효과가 있을 수 있다. 특히 기존 화학요법에 내성이 있는 종양이 심한 특정 하위 의료 기관의 여성들은 상피세포 성장 요인 수용체 억제제 투여로 이득을 볼 수도 있다. 상피세포 성장 요인 수용체 억제제가 난소암 치료를 위한 1차 또는 2차 선택요법으로 도입되기 전에 추가 무작위배정 비교임상시험연구가 필요하다.

전체 초록 읽기
배경: 

난소암(ovarian cancer)은 세계적으로 여성 암 사망 원인 중 7번째로 많은 원인이다. 치료로는 외과적 용적축소 수술(debulking surgery)와 백금 기반 화학요법(platinum-based chemotherapy)을 단독 또는 병용하는 방법, 혹은 파클리탁셀(paclitaxel)과 화학요법을 병용하는 방법이 있다. 1차 치료로 효과를 본 환자의 55 - 75%는 치료 후 2년 이내에 재발한다. 2차 치료인 화학요법은 완화적으로 증상을 경감시켜 생존을 연장하는 것이 목적이다. 난소암의 분자적 기초에 관한 지식이 늘어 상피세포 성장 요인 수용체(epidermal growth factor receptor) 타이로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitors) 등 새로운 약제가 개발되었으며, 이 약들이 난소암이 진행된 환자에게 미치는 효과와 독성을 평가할 필요가 있다.

목적: 

난소암 치료에 있어서 상피 세포 성장 요인 수용체 억제제를 단독으로 또는 표준 화학요법과 병용하는 방법의 효과와 독성을 비교한다.

검색 전략: 

Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 2010년 제 4호, 2010년 10월 까지의 MEDLINE과 EMBASE를 검색했다. 또, 임상 시험 등록, 학회의 초록, 포함된 연구의 참고 문헌 목록을 검색하고 각 분야의 전문가와 면담했다.

선정 기준: 

조직학적으로 난소암으로 진단받은 여성을 대상으로 항상피세포 성장 요인 수용체제를 단독 또는 기존 화학요법과 병용하는 방법을 기존 화학요법만을 단독으로 사용하는 방법 또는 무 치료와 비교한 무작위배정 비교임상시험연구(randomized controlled trials)를 선정했다.

자료 수집 및 분석: 

두 명의 연구자가 독립적으로 데이터를 추출하여 비뚤림 위험을 평가했다. 젬시타빈(gemcitabine)과 페르투즈맙(pertuzumab) 두 가지를 투여한 여성과 젬시타빈과 위약 두 가지를 투여한 여성들을 대상으로 총 생존율 및 무진행 생존율의 위험비(hazard ratios, HR)와 부작용을 비교한 위험도비(risk ratios, RR)를 보고했다.

주요 결과: 

선정 기준을 충족한 종료된 무작위배정 비교임상시험연구 1건과 진행 중인 3건의 무작위배정 비교임상시험연구를 확인했다. 종료된 시험에서는 재발성 난소암 환자 131명을 젬시타빈 및 페르투즈맙 두 가지 약 투여 그룹 위약과 젬시타빈 그룹 (대조 그룹)에 무작위로 배정했다. 젬시타빈 및 페르투즈맙 그룹과 대조 그룹 간에 전체 생존, 무진행 생존 및 반응에 대해서는 통계학적으로 유의한 차이는 없었으나, 무진행 생존은 경계치(borderline)에 유의하게 근접했다 (조정 위험비(adjusted HR) = 0.66, 95% 신뢰 구간 (confidnece interval, CI) 0.43 - 1.03, P = 0.06). 시험 보고에 의하면 대부분의 결과에서 젬시타빈과 페르투즈맙 그룹의 부작용 비율이 높았으나, 시험이 비교적 소규모였고 관찰된 사례 수가 적었기 때문에(대부분의 경우 경계치에 유의하게 근접하기도 하였으나) 대부분 통계학적으로 유의하지 않았다. 시험의 비뚤림 위험은 중간 정도였다.

역주: 

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

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