Pertanyaan tinjauan

Bagaimana suatu obat (atau kombinasi obat) untuk memperbaiki kerusakan dasar pada varian gen yang menjadi penyebab umum fibrosis kistik/ cystic fibrosis , CF (F508del) berdampak terhadap luaran penting pasien CF (pwCF), seperti kesintasan, kualitas hidup (QoL), serta fungsi dan keamanan paru?

_{Pesan utama}

Tidak terdapat cukup bukti ilmiah untuk mendukung terapi tunggal dan hanya sedikit bukti yang mendukung terapi ganda pada pasien fibrosis kistik varian F508del. Kami menemukan perbedaan luaran utama, dengan efek samping yang lebih sedikit pada penelitian dengan kombinasi tiga regimen dibandingkan dengan terapi kombinasi dua regimen (lumacaftor plus ivacaftor).

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menilai kombinasi tiga regimen pada anak dan memantau profil keamanannya dalam jangka panjang.

Bagaimana suatu obat (atau kombinasi obat) dapat memperbaiki kerusakan umum pada fibrosis kistik karena varian gen (F508del)?

Gen CF membuat protein yang membantu garam bergerak melewati membran sel di sejumlah bagian tubuh. Lebih dari 80% pasien fibrosis kistik setidaknya memiliki satu salinan mutasi gen F508del, artinya mereka membentuk protein dengan panjang lengkap, namun tidak dapat melewati membran sel. Percobaan laboratorium menunjukkan bahwa jika protein ini dapat mencapai membran sel, protein ini mungkin dapat berfungsi, memperbaiki pergerakan garam dan memperbaiki masalah kronis yang dialami oleh pasien fibrosis kistik.

Apa yang ingin diketahui?

Bagaimana suatu obat (atau kombinasi obat) yang digunakan untuk mengobati pasien pada berbagai rentang usia dengan varian gen F508del berdampak pada kehidupan mereka? Apakah obat ini memiliki efek samping yang tidak diinginkan?

Apa yang sudah dilakukan?

Kami telah mencari dan mengikutsertakan penelitian-penelitian yang menguji obat (dan kombinasi obat) untuk terapi pada pasien fibrosis kistik yang setidaknya memiliki satu salinan varian gen penyebab firosis kistik terbanyak (F508del) dan membandingkan dengan luaran kontrol.

Kami membandingkan dan merangkum hasil penelitian-penelitian tersebut serta menilai tingkat kepercayaan kami terhadap bukti ilmiah tersebut, berdasarkan pada beberapa faktor seperti metode dan skala penelitian.

Apa yang ditemukan?

Kami mengikutsertakan 34 penelitian yang melibatkan 4781 pasien fibrosis kistik yang berlangsung antara 1 hari hingga 48 minggu; semua penelitian membandingkan pengobatan kandungan aktif tertentu dan plasebo (obat yang tidak memiliki kandungan aktif apapun). Kami tidak memiliki informasi yang cukup untuk memutuskan apakah 14 penelitian harus diikutsertakan atau tidak dan delapan penelitian masih berlangsung.

Delapan penelitian mengamati terapi dengan obat tunggal (monoterapi). Penelitian-penelitian ini tidak melaporkan adanya kematian atau perbaikan skor kualitas hidup (QoL) yang signifikan secara klinis. Tidak ada cukup bukti ilmiah yang menunjukkan dampak pada fungsi paru. Semua penelitian melaporkan adanya efek samping; rentang efek samping cukup lebar, dan dilaporkan oleh sebagian kecil partisipan saja.

Terdapat 16 penelitian yang menilai penggunaan kombinasi dua obat (terapi ganda), baik tezacaftor plus ivacaftor atau lumacaftor plus ivacaftor. Satu partisipan yang menggunakan tezacaftor plus ivacaftor meninggal dunia, tetapi hal ini tidak terkait dengan pengobatan. Kedua terapi ganda tersebut menghasilkan perbaikan kualitas hidup dan fungsi paru; serta penurunan tingkat eksaserbasi paru. Tidak ada terapi ganda yang memunculkan efek samping yang parah, meskipun pasien yang memakai pengobatan dengan lumacaftor plus ivacaftor mengalami sesak napas selama satu hingga dua minggu; keluhan ini biasanya berhenti tanpa pengobatan lebih lanjut. Yang lebih mengkhawatirkan, dalam penelitian yang lebih lama, beberapa pasien yang menggunakan lumacaftor plus ivacaftor mengalami peningkatan tekanan darah. Dua orang (dari lebih 500 orang) menghentikan pengobatan lumacaftor plus ivacaftor karena tekanan darah tinggi. Efek samping ini tidak dilaporkan pada penggunaan tezacaftor plus ivacaftor.

Terdapat 11 penelitian yang mengamati penggunaan kombinasi tiga obat berbeda (terapi tiga obat). Kombinasi ini meliputi tezacaftor dan ivacaftor (atau deutivacaftor, yang mirip dengan ivacaftor tetapi diubah struktur kimiawinya) dan para peneliti kemudian menambahkan elexacaftor, VX-659, VX-440, atau VX-152 dan membandingkannya dengan tiga plasebo, atau tezacaftor, ivacaftor dan satu plasebo. Beberapa penelitian membagi kelompok berdasarkan perlakuan dan varian genetik yang berbeda. Tidak ada penelitian yang melaporkan adanya kematian. Pengobatan kombinasi tiga obat menunjukkan perbaikan skor kualitas hidup dan fungsi paru, namun tidak berbeda dalam jumlah atau beratnya efek samping. Lebih sedikit pasien dengan dua salinan F508del yang menggunakan kombinasi elexacaftor, tezacaftor, dan ivacaftor mengalami eksaserbasi paru dibandingkan kelompok pasien kontrol yang diterapi dengan plasebo.

Apa keterbatasan bukti ilmiah tersebut ?

Keyakinan kami terhadap bukti-bukti ilmiah tersebut berkisar dari tidak pasti hingga sangat pasti, tetapi pada sebagian besar hasil kami cukup yakin dengan bukti-bukti ilmiah tersebut. Beberapa penelitian memberikan sedikit informasi rancangan penelitian, sehingga kami tidak dapat membuat penilaian terhadap penyimpangan/bias yang mungkin muncul. Sedangkan untuk penelitian dengan sampel besar dan baru saja dipublikasikan, kami tidak terlalu khawatir. Beberapa temuan kami didasarkan pada penelitian dengan sampel sangat kecil untuk menunjukkan dampak yang signifikan antar perlakuan. Hasil dari 16 penelitian tersebut mungkin tidak dapat diaplikasikan langsung pada seluruh pasien fibrosis kistik secara umum karena hanya mengikutsertakan pasien dengan usia tertentu (dewasa atau anak-anak saja). Selain itu, satu penelitian memiliki rancangan yang tidak lazim di mana pasien fibrosis kistik diberi monoterapi, kemudian dilanjutkan dengan terapi ganda.

Seberapa mutakhir bukti ilmiah ini?

Tinjauan ini memperbarui tinjauan kami sebelumnya. Kami terakhir kali mencari bukti ilmiah pada tanggal 28 November 2022.