Priopćenja regulatornih tijela o kliničkim ispitivanjima oseltamivira (Tamiflu) i zanamivira (Relenza) u prevenciji i liječenju gripe (influenca) odraslih i djece

Lijekovi oseltamivir i zanamivir nabavljeni su u mnogim državama za liječenje i prevenciju sezonske i pandemične gripe prije nego što cjepivo protiv gripe koje se poklapa s cirkulirajućim sojem virusa gripe postane dostupno. Oseltamivir se nalazi na listi neophodnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije.

Kako se pristupilo izradi ovoga sustavnog pregleda?

Obnovljeni su i objedinjeni Cochrane sustavni pregledi o antivirusnim lijekovima zanamiviru i oseltamiviru kao terapija u odraslih i djece za gripu temeljem izviješća proizvođača navedenih lijekova regulatornim tijelima (izvješća o kliničkim ispitivanjima koja se predaju regulatornim tijelima u svrhu odobrenja lijeka na tržištu) i tumačenja regulatornih tijela. Navedena tumačenja i izvješća nazvana su priopćenja regulatornih tijela. Izvješća kliničkih ispitivanja se javno ne objavljuju i najopsežniji su dokumenti koji sadrže detaljne podatke iz kliničkih ispitivanja, a čine temeljnu dokumentaciju koju je potrebno dostaviti regulatornim tijelima za odobrenje stavljanja lijekova na tržište. Uključuju plan kliničkog ispitivanja, metode i rezultate. Izvješća kliničkih ispitivanja dugo su bila povjerljiva, dostupna samo proizvođačima lijekova i regulatornim tijelima.

Zašto je upotrijebljen takav pristup ovom istraživanju?

U prethodnim inačicama sustavnog pregleda uočena je neusklađenost podataka u objavljenim kliničkim ispitivanjima i značajna pristranost prilikom objavljivanja kliničkih ispitivanja. Zbog toga su autori sustavnog pregleda odlučili da neće proučiti podatke iz znanstvenih časopisa (kako se inače rade sustavni pregledi) već iz dokumentacije nastale tijekom postupka dobivanja odobrenja za stavljanje lijekova na tržište. Ti su podaci dobiveni od regulatornih tijela Velike Britanije, Sjedinjenih Američkih Država, Europske agencije za lijekove, Japana, a dobivena su i izvješća o kliničkih ispitivanja proizvođača navedenih lijekova (nakon dugotrajne medijske kampanje). To je autorima sustavnog pregleda omogućilo provjeru podataka iz randomiziranih placebo-kontroliranih kliničkih ispitivanja provedenih u odraslih i djece s potvrđenom ili sumnjom na prirodnu izloženost gripi.

Autori su nakon procjene oko 160.000 stranica regulatornih dokumenata zaključili kako postoje značajni problemi u ustroju i provedbi ispitivanja, prikazu rezultata i dostupnosti podataka iz mnogih kliničkih ispitivanja.

Što je pronađeno?

U sustavnom pregledu korišteni su podatci 46 kliničkih ispitivanja (20 u kojih je primijenjen oseltamivir i 26 u kojih je primijenjen zanamivir). Uočeni su problemi u ustroju mnogih uključenih kliničkih ispitivanja, što je utjecalo na pouzdanost u rezultate. Oba lijeka smanjuju trajanje simptoma gripe manje od jednog dana. Oseltamivir nije imao utjecaj na broj hospitalizacija, temeljem podataka svih ljudi koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima oseltamivira. Klinička ispitivanja zanamivira nisu bilježila navedeni ishod. Učinci na upalu pluća i druge komplikacije gripe (kao bronhitis, upala srednjeg uha i upala sinusa) nisu pouzdano opisivani, što je vidljivo iz test-lista ispitanika u dokumentaciji kliničkih ispitivanja. Ukazano je na ograničenja dijagnostičkih kriterija za upalu pluća. Regulatorna tijela uočila su nedostatak u dnevnicima ispitanika tijekom njihova praćenja. Kod djece s astmom nije bilo jasnog učinka na vrijeme potrebno do prvog ublažavanja simptoma gripe.

Klinička ispitivanja u prevenciji gripe pokazala su da oseltamivir i zanamivir smanjuju rizik simptomatske gripe u pojedinaca i ukućana. Nema dokaza učinkovitosti na gripu bez simptoma ili na bolest sličnu gripi, ali uočeni problemi u provedbi kliničkih ispitivanja onemogućavaju donošenje konačnog zaključka.

Oseltamivir je povezan s nastankom mučnine, povraćanja, glavobolje, bubrežnih i psihijatrijskih događaja; zadnje tri nuspojave pojavile su se nakon korištenja lijeka u svrhu sprječavanja gripe (profilaksa). Nejasan je učinak na srce: ispitivani lijekovi mogu smanjiti srčane simptome, ali mogu dovesti do ozbiljnih problema srčanog ritma. Terapijska klinička ispitivanja zanamivirom u odraslih nisu dovela do povećanog rizika neželjenih događaja. Nedostatni su dokazi mogućeg štetnog djelovanja u terapijskim kliničkim ispitivanjima zanamivirom u djece.

Podudarnost s procjenom drugih tijela

Nedostatak prikladnih dokaza koji pokazuju učinak na komplikacije gripe slaže se sa zaključkom Američke agencije za hranu i lijekove (FDA). FDA dozvoljava tvrdnju učinkovitosti oba lijeka za prevenciju i liječenje simptoma gripe, ali ne i ostale učinke uključujući prekid prijenosa širenja virusa gripe između osoba ili prevencije upale pluća. FDA opisuje sveukupno djelovanje oba lijeka kao umjereno.

Mehanizam djelovanja blagotvornih učinaka

Ovi rezultati pokazuju da snižen imunološki odgovor s niskom razinom tvari koje potiču upalu (proinflamatornih citokina) pod utjecajem oseltamivir karboksilata može smanjiti simptome gripe neovisno o zaustavljanju umnažanja virusa gripe. Mogući učinak oseltamivira na smanjenje temperature (hipotermički ili antipiretički učinak) na središnji živčani sustav može doprinijeti ublažavanju simptoma. Tvrdnja da oseltamivir ima učinak na prekid širenja virusa i smanjenje komplikacija nije potkrijepljena dostupnim podatcima.

Predloženi mehanizam djelovanja sa strane proizvođača specifičan za virus gripe ne podudara se s kliničkim dokazima koji upućuju na sustavno i centralno djelovanje.

Zaključci autora: 

Oseltamivir i zanamivir imaju malen, nespecifičan učinak na smanjenje simptoma gripe u odraslih, ali ne i djece koja boluju od astme. Profilaktička primjena oba lijeka smanjuje rizik nastanka simptomatske gripe.

Klinička ispitivanja  liječenja oseltamivirom ili zanamivirom ne riješavaju pitanje jesu li komplikacije gripe kao pneumonija smanjene, zbog nedostatka dijagnostičkih kriterija.

Primjena oseltamivira povećava rizik neželjenih događaja, kao što su mučnina, povraćanje, psihijatrijski i renalni učinci u odraslih te povraćanja u djece. Manja bioraspoloživost može objasniti manju toksičnost zanamivira u usporedbi s oseltamivirom.

Potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika tijekom donošenja odluke o primjeni oba inhibitora neuraminidaze kako za profilaksu tako i za liječenje gripe. Predloženi mehanizam djelovanja sa strane proizvođača specifičan za virus gripe ne podudara se s kliničkim dokazima.

Pročitajte cijeli sažetak...
Dosadašnje spoznaje 

Inhibitori neuraminidaze su lijekovi nabavljeni i preporučeni sa strane ustanova javnog zdravstva u prevenciji i liječenju sezonske i pandemične gripe. U kliničkoj uporabi su diljem svijeta.

Ciljevi: 

Opisati moguće koristi i škodljivost inhibitora neuraminidaze primijenjenih u svim dobnim skupinama za gripu sustavnim pregledom svih izvješća kliničkih ispitivanja (engl. Clinical study reports) objavljenih i neobjavljenih randomiziranih placebo-kontroliranih kliničkih ispitivanja i tumačenja regulatornih tijela.

Način pretraživanja literature: 

Pretraženi su registri kliničkih ispitivanja, elektronske baze podataka (do srpnja 2013.) i arhivi regulatornih tijela, uz dopisivanje s proizvođačima kako bi se utvrdila sva klinička ispitivanja te zatražila izviješća kliničkih ispitivanja. Pretražene su i slijedeće baze podataka sa svrhom pronalaska objavljenih kliničkih ispitivanja izvora različitih od proizvođača: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, MEDLINE (Ovid), EMBASE, Embase.com, PubMed (ne MEDLINE), Database of Reviews of Effects, NHS Economic Evaluation Database i Health Economic Evaluations Database.

Izbor studija: 

Randomizirana, placebo-kontrolirana klinička ispitivanja provedena na odraslima i djeci s potvrđenom ili sumnjom na prirodnu izloženost gripi.

Prikupljanje i analiza podataka: 

Izvješća kliničkih ispitivanja procijenjena su korištenjem posebnog alata za rizike otklona uz obradu učinaka zanamivira i oseltamivira na vrijeme potrebno do prvog ublažavanja simptoma gripe, ishoda gripe, komplikacija, broja hospitalizacija i neželjenih događaja analizom nakane liječenja. Sva klinička ispitivanja sponzorirana su sa strane proizvođača.

Ključni rezultati: 

Dobiveno je 107 izvješća kliničkih ispitivanja od Europske agencije za lijekove (EMA), te proizvođača GalxoSmthKline i Roche. Analizirana su tumačenja Američke agencije za hranu i lijekove (FDA), EMA-e i regulatornih tijela Japana. U Fazu 1 (procjenu adekvatnosti ustroja ispitivanja) uključeno je 53 klinička ispitivanja te njih 46 u Fazu 2 (obradu), 20 na oseltamiviru (9623 ispitanika) i 26 na zanamiviru (14628 ispitanika). Većina kliničkih ispitivanja u kojima je primijenjen zanamivir i polovica ispitivanja u kojima je primijenjen oseltamivir imala je visoki rizik pristranosti pri odabiru ispitanika (engl. Selection bias) zbog neprimjerenog izvješćivanja. Nisu poduzete adekvatne mjere kod 11 kliničkih ispitivanja na oseltamiviru koje bi spriječile iskrivljenje zbog neistovjetnog prikaza placeba. U studijama na oseltamiviru bila je visoka pristranost uključenja bolesnika u analizu podataka. Bila je prisutna pristranost prilikom objavljivanja ishoda kliničkih ispitivanja koja su uključivala zanamivir i oseltamivir.

Smanjenje simptoma gripe

Vrijeme potrebno do smanjenja simptoma gripe u odraslih na oseltamiviru bilo je smanjeno za 16.8 sati (95% Interval pouzdanosti (engl. CI) 8.4-25.1 sati, p<0.0001). Navedeno predstavlja smanjenje sa 7 dana na 6.3 dana.

Kod djece nije bilo navedenog učinka u onih s astmom, ali je učinak vidljiv kod inače zdrave djece, uz smanjenje od 29 sati (95% CI 12-47 sati, p=0.001).

Zanamivir je navedeno vrijeme smanjio u odraslih 0.60 dana (95% CI 0.39-0.81, p<0.0001), što predstavlja smanjenje sa 6.6 na 6.0 dana. Nije bilo statistički značajne razlike u djece. Nije bilo statistički značajne razlike u dvije podgrupe odraslih liječenih zanamivirom, p=0.53.

Broj hospitalizacija

Nije bilo statistički značajne razlike na broj hospitalizacija u odraslih liječenih oseltamivirom (razlika rizika, engl. Risk difference, RD 0.15%, 95% CI -0.78 do 0.91), kao niti u djece te u profilaksi. Nije bilo podataka za liječenje zanamivirom.

Ozbiljne komplikacije gripe ili komplikacije koje su dovele do isključenja iz ispitivanja

U odraslih na oseltamiviru nije bilo statistički značajnog smanjenja ozbiljnih komplikacija ili onih koje su dovele do isključenja iz ispitivanja (RD 0.07%, 95% CI -0.78 do 0.44); isto vrijedi za ispitivanja na djeci kao i za skupinu na zanamiviru, u liječenju odraslih ili u profilaksi. Nije bilo dovoljno događaja za usporedbu navedenog ishoda u profilaksi oseltamivirom ili liječenju djece zanamivirom.

Pneumonija

Oseltamivir značajno smanjuje upalu pluća (prijavljenu sa strane ispitanika, ispitivača ili nepotvrđene pneumonije), RD 1.00%, 95% CI 0.22-1.49, NNTB=100, 95% CI 67-451 (broj bolesnika koje je potrebno liječiti za pozitivan učinak). Učinak nije bio statistički značajan u pet kliničkih ispitivanja s detaljnijom dijagnostikom pneumonije.

U niti jednom kliničkom ispitivanju nije dana definicija pneumonije ili drugih komplikacija. U niti jednom kliničkom ispitivanju liječenih oseltamivirom nije bilo podataka o učinku na radiološki potvrđenu pneumoniju.

Nije bilo statistički značajnog učinka na nepotvrđenu pneumoniju u djece.

Nije bilo značajnog učinka zanamivira, kako na pneumoniju prijavljenu sa strane ispitanika niti radiološki potvrđenu pneumoniju.

U profilaksi, zanamivir je statistički značajno smanjio rizik pneumonije u odraslih (prijavljenu sa strane ispitanika, ispitivača ili nepotvrđene pneumonije), RD 0.32%, 95% CI 0.09-0.41, NNTB=311, 95% CI 244-1086 (broj bolesnika koje je potrebno liječiti za pozitivan učinak), za razliku od oseltamivira.

Bronhitis, sinusitis, otitis media

Zanamivir značajno smanjuje rizik bronhitisa u kliničkim ispitivanjima odraslih (RD 1.80%, 95% CI 0.65-2.80, NNTB=56 (36-155), ali ne i oseltamivir. Niti jedan ne dovodi do značajnog smanjenja rizika upale srednjeg uha i sinusa u odraslih i djece.

Škodljivost (neželjeni događaji)

U liječenju odraslih oseltamivir povećava rizik mučnine (RD 3.66%, 95% CI 0.90-7.39, NNTH= 28, CI 14-112, broj bolesnika koji je potrebno liječiti za jedan neželjeni događaj) i povraćanja (RD 4.56, 95% CI 2.39-7.58, NNTH=22 (14-42).

Udio ispitanika s četverostrukim porastom titra protutijela bio je značajno manji u liječenih nego kontrolnoj skupini (RR 0.92, 95% CI 0.86-0.97).

Oseltamivir značajno smanjuje rizik proljeva (RD 2.33%, 95% CI 0.14-3.81); NNTB = 43 (95% CI 27- 709)  i kardioloških događaja (RD 0.68%, 95% CI 0.04-1.0); NNTB = 148 (101-2509) u usporedbi s placebom tijekom primjene lijeka.

Učinak na psihijatrijske događaje, ovisan o dozi lijek, bio je prisutan u dva klinička ispitivanja na oseltamiviru, WV15670 i WV15671, uz 150 mg (standardna doza) i 300 mg (visoka doza) dnevno (p=0.038).

U liječenju djece oseltamivir inducira povraćanje (RD 5.34%, 95% CI 1.75-10.29, NNTH=19, 95% CI 10-57).  Bio je značajno manji udio djece na oseltamiviru s četverostrukim porastom titra protutijela (RR 0.90, 95% CI 0.80-1.00, I2=0%).

Profilaksa

U kliničkim ispitivanjima profilaktičke primjene oseltamivir i zanamivir smanjuju rizik simptomatske gripe u odraslih pojedinaca (oseltamivir RD 3.05%, 95% CI 1.83-3.88, NNTB=33 (26-55); zanamivir  RD 1.98%, 95% CI 0.98-2.54, NNTB=51 (40-103) i ukućana (oseltamivir: RD 13.6% (95% CI 9.52-15.47); NNTB = 7 (6-11); zanamivir: RD 14.84% (95% CI 12.18-16.55); NNTB = 7 (7-9)).

Nije bilo statistički značajne razlike za asimptomatsku gripu (oseltamivir: RR 1.14 (95% CI 0.39-3.33); zanamivir: RR 0.97 (95% CI 0.76 to 1.24).

Zbog nedostatka podataka nije bila moguća procjena u bolesti sličnoj igripi.

U kliničkim ispitivanjima oseltamivirom psihijatrijski neželjeni događaji bili su povećani u kombiniranom razdoblju (razdoblje liječenja i razdoblje bez primjene lijeka, RD 1.06%, 95% CI 0.07-2.76); NNTH = 94 (95% CI 36-1538).

Oseltamivir je povećao rizik glavobolje tijekom liječenja, RD 3.15%, 95% CI 0.88-5.78, NNTH = 32 (95% CI 18-115), kao i renalnih događaja tijekom primjene lijeka, RD 0.67%, 95% CI -2.93- 0.01; NNTH = 150 (NNTH 35-NNTB > 1000) te mučnine RD 4.15%, 95% CI 0.86-9.51; NNTH = 25 (95% CI 11-116).

Bilješka o prijevodu: 

Cochrane Hrvatska
Prevela: Mirjana Huić
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

Tools
Information
Podijeli/Sačuvaj