La méfloquine pour la prévention du paludisme au cours des voyages dans les zones d’endémie

Nous avons résumé les essais évaluant l’efficacité et l’innocuité de la méfloquine utilisée en prévention du paludisme chez des voyageurs se rendant dans les zones où la maladie est très répandue. Nous avons recherché des études pertinentes jusqu’au 22 juin 2017 et inclus 20 essais randomisés qui portaient sur 11 470 participants, 35 études de cohorte (198 493 participants) et 4 grandes analyses rétrospectives de dossiers médicaux (800 652 participants).

Quelles sont les inquiétudes concernant la méfloquine et quelles sont les autres possibilités ?

La méfloquine est souvent prescrite pour prévenir le paludisme au cours des voyages dans les zones où cette maladie est très répandue. Cependant, il existe une controverse concernant son innocuité, en particulier lorsqu’elle est prescrite à des personnels militaires placés dans des situations stressantes, à la suite de cas rapportés de dépression et de suicide.

Il n’existe que deux autres médicaments d’utilisation courante : la doxycycline (qui peut causer des problèmes cutanés et des indigestions) et l’atovaquone-proguanil (qui est souvent plus onéreuse).

Ce que disent les recherches

La méfloquine semble être un médicament très efficace pour réduire le risque de paludisme (données de faible valeur probante), mais les données ne proviennent pas d’études menées sur des voyageurs effectuant des séjours de courte durée à l’étranger.

Il n’est pas démontré que la méfloquine ait des effets secondaires graves plus fréquents que l’atovaquone-proguanil (données de faible valeur probante) ou la doxycycline (données de très faible valeur probante).

Les personnes prenant de la méfloquine sont plus susceptibles d’arrêter le médicament en raison d'effets secondaires que celles qui prennent de l’atovaquone-proguanil (données de bonne valeur probante) mais pourraient être aussi susceptibles d’arrêter que celles qui prennent de la doxycycline (données de faible valeur probante).

Les personnes prenant de la méfloquine sont plus susceptibles d’avoir des rêves anormaux, des insomnies, des angoisses et des moments d’humeur dépressive au cours de leurs voyages que celles qui prennent de l’atovaquone-proguanil (données de valeur probante moyenne) ou de la doxycycline (données de très mauvaise valeur probante). La probabilité de dyspepsie, de photosensibilisation, de vomissements et de candidose vaginale est plus élevée avec la doxycycline (données de très mauvaise valeur probante).

Conclusions des auteurs : 

Le risque absolu de paludisme pendant les voyages de courte durée semble faible avec les trois agents antipaludiques établis (méfloquine, doxycycline et atovaquone-proguanil).

Le choix de l’antipaludique dépend de l’importance que chaque voyageur attache aux effets indésirables spécifiques, à la contrainte de prendre les comprimés et au coût du traitement. Certains voyageurs peuvent préférer la méfloquine pour la prise hebdomadaire, au prix toutefois d’une fréquence accrue des rêves anormaux, de l’anxiété, des insomnies et des phases d’humeur dépressive.

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Contexte : 

La méfloquine est l’un des quatre agents antipaludiques couramment recommandés pour la prévention du paludisme chez les voyageurs en zone d’endémie. Bien qu’elle soit très efficace, il existe une controverse concernant ses effets secondaires psychologiques.

Objectifs : 

Résumer l’efficacité et l’innocuité de la méfloquine utilisée en prévention du paludisme chez les voyageurs.

Stratégie de recherche documentaire : 

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, publié dans la Bibliothèque Cochrane), MEDLINE, Embase (OVID), TOXLINE (https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/toxline.htm) et LILACS. Nous avons également cherché des essais en cours dans le Système d’enregistrement international des essais cliniques de l’OMS (ICTRP : http://www.who.int/ictrp/en/) et ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct2/home), en utilisant les termes de recherche « mefloquine », « Lariam » et « malaria ». La date de recherche était le 22 juin 2017.

Critères de sélection : 

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (pour l’efficacité et l’innocuité) et des études de cohorte non randomisées (pour l’innocuité). Nous avons comparé la méfloquine prophylactique à un placebo, à l’absence de traitement ou à un autre agent antipaludique recommandé. Notre population d’étude incluait des adultes aussi bien que des enfants, y compris des femmes enceintes.

Recueil et analyse des données : 

Deux auteurs de la revue ont évalué indépendamment l’éligibilité et le risque de biais des essais, extrait et analysé les données. Nous avons comparé les résultats dichotomiques en utilisant les risques relatifs (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Les résultats indésirables prédéfinis sont inclus dans des tableaux récapitulatifs des résultats, avec la meilleure estimation disponible de la fréquence absolue de chacun chez les voyageurs en déplacement de courte durée à l’étranger. Nous avons évalué la valeur probante des données en utilisant l’approche GRADE.

Résultats principaux : 

Nous avons inclus 20 ECR (11 470 participants), 35 études de cohorte (198 493 participants) et 4 grandes analyses rétrospectives de dossiers médicaux (800 652 participants). Neuf ECR excluaient explicitement les participants ayant des antécédents psychiatriques et 25 études de cohorte indiquaient que le choix de l’antipaludique se fondait sur les antécédents médicaux et les préférences personnelles. La plupart des ECR et des études de cohorte ont recueilli des données sur les symptômes auto-rapportés ou constatés par les cliniciens, plutôt que des diagnostics médicaux formels.

Efficacité de la méfloquine

Aucun des 12 essais comparant la méfloquine et un placebo n’a été effectué sur des voyageurs internationaux en déplacement de courte durée et la plupart des populations présentaient une certaine immunité au paludisme. Le pourcentage de personnes ayant développé un épisode de paludisme variait de 1 % à 82 % dans le groupe témoin (médiane de 22 %) et de 0 % à 13 % dans le groupe méfloquine (médiane de 1 %).

Un seul cas clinique de paludisme est survenu dans quatre ECR qui comparaient directement la méfloquine, l’atovaquone-proguanil et la doxycycline chez des voyageurs non immuns en déplacement de courte durée à l’étranger (4 essais, 1822 participants).

Innocuité de la méfloquine par rapport à l’atovaquone-proguanil

Les participants recevant la méfloquine étaient plus susceptibles d’interrompre leur traitement en raison d’effets indésirables que les utilisateurs d’atovaquone-proguanil (RR 2,86, IC à 95 % de 1,53 à 5,31 ; 3 ECR, 1438 participants ; données de bonne valeur probante). Il y a eu peu d’effets indésirables graves rapportés avec la méfloquine (15 voyageurs sur 2651) et aucun avec l’atovaquone-proguanil (940 voyageurs).

Un ECR et six études de cohorte ont rendu compte des effets indésirables que nous avions spécifiés. Dans les ECR sur les voyageurs en séjour de courte durée, les utilisateurs de la méfloquine étaient plus susceptibles de signaler des rêves anormaux (RR 2,04, IC à 95 % de 1,37 à 3,04, données de valeur probante moyenne), des insomnies (RR 4,42, IC à 95 % de 2,56 à 7,64, données de valeur probante moyenne), de l’anxiété (RR 6,12, IC à 95 % de 1,82 à 20,66, données de valeur probante moyenne), et une humeur dépressive (RR 5,78, IC à 95 % de 1,71 à 19,61, données de valeur probante moyenne) au cours de leurs voyages. Les études de cohorte chez les personnes effectuant de plus longs voyages concordent avec ces résultats, mais avec des tailles d’effet plus grandes pour la plupart. Les utilisateurs de la méfloquine étaient également plus susceptibles de ressentir des nausées (données de bonne valeur probante) et des vertiges (données de bonne valeur probante).

Sur la base des données disponibles, nos meilleures estimations des tailles d’effet absolues dans la comparaison entre méfloquine et atovaquone-proguanil sont de 6 % contre 2 % pour l’arrêt du médicament, 13 % contre 3 % pour les insomnies, 14 % contre 7 % pour les rêves anormaux, 6 % contre 1 % pour l’anxiété et 6 % contre 1 % pour l’humeur dépressive.

Innocuité de la méfloquine par rapport à la doxycycline

Aucune différence n’a été observée entre la méfloquine et la doxycycline dans le nombre d’effets indésirables graves (données de faible valeur probante) ou le nombre d’interruptions en raison d’effets indésirables (RR 1,08, IC à 95 % de 0,41 à 2,87 ; 4 ECR, 763 participants ; données de faible valeur probante).

Six études de cohorte portant sur des voyageurs professionnels faisant des séjours prolongés ont rendu compte des effets indésirables que nous avions spécifiés ; un ECR mené sur des personnels militaires et une étude de cohorte à court terme ont rapporté les événements indésirables. Les utilisateurs de méfloquine étaient plus susceptibles de signaler des rêves anormaux (RR 10,49, IC à 95 % de 3,79 à 29,10; 4 études de cohorte, 2588 participants, données de très faible valeur probante), des insomnies (RR 4,14, IC à 95 % de 1,19 à 14,44 ; 4 études de cohorte, 3212 participants, données de très faible valeur probante), de l’anxiété (RR 18,04, IC à 95 % de 9,32 à 34,93 ; 3 études de cohorte, 2559 participants, données de très faible valeur probante) et une humeur dépressive (RR 11,43, IC à 95 % de 5,21 à 25,07 ; 2 études de cohorte, 2445 participants, données de très faible valeur probante).

Les utilisateurs de méfloquine étaient moins susceptibles de rapporter une dyspepsie (RR 0,26, IC à 95 % de 0,09 à 0,74 ; 5 études de cohorte, 5104 participants, données de faible valeur probante), une photosensibilité (RR 0,08, IC à 95 % de 0,05 à 0,11 ; 2 études de cohorte, 1875 participants, données de très faible valeur probante), des vomissements (RR 0,18, IC à 95 % de 0,12 à 0,27 ; 4 études de cohorte, 5071 participants, données de très faible valeur probante) et des candidoses vaginales (RR 0,10, IC à 95 % 0,06 à 0,16 ; 1 étude de cohorte, 1761 participants, données de très faible valeur probante).

Sur la base des données disponibles, nos meilleures estimations de l’effet absolu dans la comparaison entre méfloquine et doxycycline étaient les suivantes : 2 % contre 2 % pour l’abandon, 12 % contre 3 % pour l’insomnie, 31 % contre 3 % pour les rêves anormaux, 18 % contre 1 % pour l’anxiété, 11 % contre 1 % pour l’humeur dépressive, 4 % contre 14 % pour la dyspepsie, 2 % contre 19 % pour la photosensibilisation, 1 % contre 5 % pour les vomissements et 2 % contre 16 % pour les candidoses vaginales.

D’autres analyses, notamment des comparaisons de la méfloquine avec la chloroquine, n’ont apporté aucune nouvelle information. L’analyse en sous-groupes selon la conception de l’étude, la durée du voyage et l’appartenance ou non aux forces armées n’a pas fourni de résultats concluants.

Notes de traduction : 

Traduction réalisée par Suzanne Assénat et révisée par Cochrane France

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