Importance de la revue / Contexte de la maladie
L'hépatite C est une maladie du foie causée par le virus de l'hépatite C. Dans le monde, environ 170 millions de personnes sont porteuses d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. L'hépatite C chronique peut causer des lésions au foie sous la forme d'inflammation et de cicatrices (cirrhose). Ces lésions peuvent entraîner une insuffisance hépatique et d'autres complications, notamment le cancer du foie. L'objectif du traitement de l'hépatite C chronique est de prévenir les complications de cette infection, ce qui pourrait potentiellement être obtenu en éliminant le virus du sang du patient (réponse virologique soutenue, l'ARN du virus de l'hépatite C indétectable dans le sérum par une technique sensible six mois après la fin du traitement). Cependant, il reste à comprendre si la réponse virologique soutenue induite par le traitement antiviral entretient un quelconque lien avec des critères de jugement relatifs au patient ou cliniquement pertinents. L'association d'injections hebdomadaires de peg-interféron et de ribavirine par voie orale est le traitement standard actuel.
Principaux résultats de la revue
Nous avons identifié et inclus dans cette revue 27 essais cliniques randomisés comparant l'association de peg-interféron et de ribavirine à l'interféron plus ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique. Tous les essais présentaient un risque élevé de biais, autrement dit une surestimation des effets bénéfiques et une sous-estimation des effets néfastes. En excluant le biais causé par le manque d'assignation en aveugle et le soutien de l'industrie, 14 essais ont été considérés comme ayant un risque de biais plus faible. Tous les essais ont fourni des données sur l'élimination du virus du sang six mois après la fin du traitement (réponse virologique soutenue). Nous n'avons pas pu établir avec certitude que l'association de peg-interféron et de ribavirine a un effet sur la morbidité hépatique et la mortalité toutes causes confondues par rapport à l'interféron plus ribavirine. Étant donné que très peu d'événements sont survenus, nous ne pouvons pas exclure des effets bénéfiques ou néfastes majeurs. Cette revue montre que l'association de peg-interféron et de ribavirine augmente significativement, par rapport à l'interféron plus ribavirine, le nombre de patients avec une réponse virologique soutenue (50,2 % contre 38,5 %), mais nous n'avons pas encore connaissance de possibles résultats relatifs au patient.
Effets indésirables
L'association de peg-interféron et de ribavirine a augmenté significativement, par rapport à l'interféron plus ribavirine, le risque d'événements indésirables tels que la neutropénie (manque de globules blancs dans le sang), la thrombocytopénie (manque de plaquettes sanguines), l'arthralgie (douleurs articulaires), les réactions au point d'injection ou les nausées, mais l'incidence des événements indésirables entraînant un arrêt du traitement est restée comparable pour les deux traitements (12,3 % contre 18,7 %). Les données concernant l'impact du traitement sur la qualité de vie sont insuffisantes.
Limites de la revue
Cet effet sur la réponse virologique semble solide pour l'analyse en contrôlant le risque d'erreurs aléatoires (« effet de hasard »), mais cela pourrait être dû au fait que tous les essais ont été considérés à risque élevé de biais. En outre, des preuves sont encore nécessaires concernant tout lien éventuel entre la réponse virologique soutenue induite par le traitement antiviral et les critères de jugement relatifs au patient ou cliniquement pertinents.
L'association de peg-interféron et de ribavirine semble augmenter significativement, par rapport à l'interféron plus ribavirine, la proportion de patients avec une réponse virologique soutenue, ainsi que le risque de certains événements indésirables. Cependant, nous n'avons pas suffisamment de preuves pour recommander ou déconseiller l'association de peg-interféron et de ribavirine par rapport à l'interféron plus ribavirine pour la morbidité hépatique et la mortalité toutes causes confondues. Les conséquences cliniques de l'obtention d'une réponse virologique soutenue sont inconnues, car la réponse virologique soutenue reste un critère de substitution non validé. Nous n'avons trouvé aucune preuve de bénéfices potentiels sur la qualité de vie chez les patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue. Des recherches supplémentaires de bonne qualité sont susceptibles d'avoir un impact important sur notre confiance dans l'estimation des critères de jugement relatifs aux patients et de modifier ces estimations. Il existe des preuves de très faible qualité que l'association de peg-interféron et de ribavirine augmente la proportion de patients avec une réponse virologique soutenue, en comparaison avec l'interféron plus ribavirine. Il existe des preuves indiquant qu'il augmente également le risque de certains événements indésirables.
L'interféron pégylé (peg-interféron) associé au ribavirine est le traitement recommandé pour les patients atteints d'hépatite C chronique, mais il est nécessaire d'évaluer de façon systématique l'effet de ce traitement par rapport à l'interféron plus ribavirine.
Évaluer systématiquement les bénéfices et les inconvénients de l'association de peg-interféron et de ribavirine par rapport à l'interféron plus ribavirine pour les patients atteints d'hépatite C chronique.
Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index-Expanded et LILACS. Nous avons également fait des recherches dans des actes de conférences et journaux ainsi que dans la littérature grise. Les dernières recherches ont été effectuées en septembre 2013.
Nous avons inclus des essais cliniques randomisés comparant l'association de peg-interféron et de ribavirine à l'interféron plus ribavirine avec ou sans co-traitement(s) (par ex. autres médicaments antiviraux) pour l'hépatite C chronique. Des études quasi randomisées et observationnelles identifiées lors de la recherche d'essais cliniques randomisés ont également été prises en considération pour les comptes-rendus des effets néfastes. Nos critères de jugement principaux étaient la morbidité hépatique, la mortalité toutes causes confondues, les événements indésirables graves, les événements indésirables entraînant un arrêt du traitement, d'autres événements indésirables, et la qualité de vie. Notre critère de jugement secondaire était la réponse virologique soutenue dans le sérum, ou l'ARN du virus de l'hépatite C indétectable dans le sérum par une technique sensible six mois après la fin du traitement.
Deux auteurs de la revue ont utilisé indépendamment un formulaire de collecte de données standardisé. Nous avons effectué une méta-analyse des données avec des modèles à effets fixes et à effets aléatoires. Pour chaque critère de jugement, nous avons calculé le rapport des cotes (RC) (pour la morbidité hépatique ou la mortalité toutes causes confondues) ou le risque relatif (RR) avec intervalle de confiance (IC) à 95 % sur la base de l'analyse en intention de traiter. Nous avons utilisé les domaines des essais pour évaluer le risque d'erreurs systématiques (biais) et des analyses séquentielles d'essais pour évaluer le risque d'erreurs aléatoires (effet de hasard).
Pour chaque critère de jugement, nous avons calculé le RR avec IC à 95 % sur la base de l'analyse en intention de traiter. Les effets des interventions sur les critères de jugement ont été évalués selon la méthode GRADE.
Nous avons inclus 27 essais randomisés totalisant 5 938 participants. Tous les essais présentaient un risque élevé de biais. Nous avons considéré que le risque de biais n'avait pas d'impact sur la qualité des preuves pour la mortalité hépatique et les événements indésirables, mais en avait dans le cas de la réponse virologique. Tous les essais comparaient l'association de peg-interféron alpha-2a ou alpha-2b et de ribavirine à l'interféron plus ribavirine pour les participants atteints d'hépatite C chronique. Dans trois de ces essais, un co-traitement était administré (chlorhydrate d'amantadine 200 mg par jour pour les deux groupes d'intervention), et 24 essais ont été menés sans co-traitement. L'effet observé entre les deux groupes de traitement sur la morbidité hépatique et la mortalité toutes causes confondues (5/907 (0,55 %) versus 4/882 (0,45 %) était imprécis : RC 1,14 (IC à 95 % 0,38 à 3,42 ; cinq essais ; données de faible qualité), tout comme le risque d'événements indésirables entraînant un arrêt du traitement (332/2 692 (12,3 %) versus 409/2 176 (18,8 %) ; RR 0,86, IC à 95 % 0,68 à 1,09 ; 15 essais ; données de faible qualité) ou concernant les événements indésirables entraînant un arrêt du traitement (332/2 692 (12,3 %) versus 409/2 176 (18,8 %) ; RR 0,86, IC à 95 % 0,66 à 1,12 ; 17 essais ; données de faible qualité). Cependant, l'association de peg-interféron et de ribavirine a augmenté significativement, par rapport à l'interféron plus ribavirine, le risque de neutropénie (332/2 202 (15,1 %) versus 117/1 653 (7,1 %) ; RR 2,15, IC à 95 % 1,76 à 2,61 ; 13 essais), de thrombocytopénie (65/1 113 (5,8 %) versus 23/1 082 (2,1 %) ; RR 2,63, IC à 95 % 1,68 à 4,11 ; 10 essais), d'arthralgies (517/1 740 (29,7 %) versus 282/1 194 (23,6 %) ; RR 1,19, IC à 95 % 1,05 à 1,35 ; quatre essais), de réactions au point d'injection (627/1 168 (53,7 %) versus 186/649 (28,7 %) ; RR 1,71, IC à 95 % 1,50 à 1,93 ; quatre essais), et de nausées (606/1 784 (34,0 %) versus 354/1 239 (28,6 %) ; RR 1,13, IC à 95 % 1,01 à 1,26 ; quatre essais). L'événement indésirable le plus fréquent était la fatigue, survenue chez 57 % des participants (2 024/3 608). Aucune différence significative n'a été observée entre l'association de peg-interféron et de ribavirine et l'interféron plus ribavirine en termes de fatigue (1 177/2 062 (57,1 %) versus 847/1 546 (54,8 %) ; RR 1,01, IC à 95 % 0,96 à 1,07 ; 12 essais). Aucune différence significative n'était rapportée entre les deux groupes de traitement concernant l'anémie, les maux de tête, les rigidités, la myalgie, la fièvre, la perte de poids, l'asthénie, la dépression, l'insomnie, l'irritabilité, l'alopécie, le prurit, les éruptions cutanées, les dysfonctionnements thyroïdiens, la diminution de l'appétit ou les diarrhées. Nous n'avons identifié aucune donnée sur la qualité de vie. L'association de peg-interféron et de ribavirine semblait augmenter significativement, par rapport à l'interféron plus ribavirine, le nombre de participants obtenant une réponse virologique soutenue (1 673/3 300 participants (50,7 %) versus 1 081/2 804 patients (36,7 %) ; RR 1,39, IC à 95 % 1,25 à 1,56 ; I2 = 64 % ; 27 essais ; preuves de très faible qualité). Cependant, le risque de biais dans les 13 essais sur 27 (48,1 %) rendant compte de ce critère de jugement était élevé et était considéré comme « plus faible » seulement dans les autres. Puisque le volume d'informations requis (n = 14,486 participants) n'a pas été atteint pour la méta-analyse conventionnelle, nous avons utilisé l'analyse séquentielle des essais afin de neutraliser les risques d'erreurs aléatoires. De nouveau, dans cette analyse, l'effet estimé était statistiquement significatif en faveur du peg-interféron. Les analyses par sous-groupe en fonction du risque de biais, du génotype viral, de la charge virale de départ, de l’historique de traitement et du type d'intervention ont permis d'identifier des résultats significatifs similaires en faveur du peg-interféron par rapport à l'interféron sur le critère de la réponse virologique soutenue.