Agents à action osseuse pour le traitement du cancer du sein

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Lorsque le cancer du sein (CS) s'est propagé jusqu'aux os (métastases osseuses, MO), les agents à action osseuse (ajoutés au traitement anticancéreux du cancer du sein) peuvent réduire la douleur, les fractures et les autres problèmes osseux. Les femmes et les hommes atteints de cancer du sein avancé (CSA) développent couramment des métastases osseuses. Le cancer des os peut provoquer des douleurs, des fractures, une hypercalcémie (trop de calcium dans le sang) et une compression de la moelle épinière par la tumeur, entraînant des lésions nerveuses graves et permanentes. Cela est dû au fait que les foyers cancéreux peuvent pénétrer les os par érosion en utilisant des cellules ostéolytiques. Les bisphosphonates, et le nouveau traitement ciblé, plus récent, le denosumab, sont des médicaments qui réduisent l'activité de ces cellules ostéolytiques. Cette revue d'essais chez des femmes atteintes de cancer du sein à métastases osseuses (CSMO) avancé a découvert que l'utilisation de bisphosphonates ou de denosumab (en plus de leurs autres traitements contre le cancer) pouvait réduire ces graves problèmes osseux. Il est très intéressant de voir si les bisphosphonates préviennent la récurrence et améliorent la survie des patientes qui ont été traitées pour un cancer du sein au stade précoce (CSP). Cependant, cette revue d'essais chez des femmes atteintes de CSP n'a pas identifié de bénéfice des bisphosphonates comme traitement adjuvant à ce stade. Nous devons attendre le compte-rendu d'un grand nombre d'essais cliniques à grande échelle avant de pouvoir établir des conclusions solides. Les effets indésirables ne sont pas courants pour les bisphosphonates et comprennent de légères réactions intestinales, une fièvre passagère, une hypocalcémie et un faible risque d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM), selon le médicament utilisé. Le denosumab semble être, au minimum, aussi bien toléré que les bisphosphonates.

Conclusions des auteurs : 

Chez les femmes atteintes de CSMO clinique évident, les bisphosphonates (par voie orale ou en i.v.) et le denosumab (en s.c.) réduisaient le risque de développement d'EO et prolongeaient le délai avant EO. Certains bisphosphonates peuvent également réduire la douleur osseuse et peuvent améliorer la QdV. La durée et le moment optimaux du traitement pour les patientes atteintes de CSMO restent incertains. Il n'existe pas suffisamment de preuves actuellement pour soutenir l'utilisation systématique des bisphosphonates comme traitement adjuvant pour les patientes atteintes de CSP. Cependant, un certain nombre d'essais cliniques à grande échelle étudiant les bisphosphonates dans le CSP ont terminé le recrutement et sont en attente de résultats.

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Contexte : 

L'os est le siège le plus courant de la maladie métastatique associée au cancer du sein (CS). Les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse induite par les ostéoclastes et les nouveaux traitements ciblés, tels que le denosumab, inhibent les mécanismes clés dans le cycle vicieux des métastases osseuses.

Objectifs : 

Évaluer l'effet des bisphosphonates sur les événements osseux (EO), la douleur osseuse, la qualité de vie (QdV), la récurrence et la survie chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avec métastases osseuses (CSMO), d'un cancer du sein avancé (CSA) sans preuves cliniques de métastases osseuses et d'un cancer du sein au stade précoce (CSP).

Évaluer l'effet du denosumab sur les EO, la douleur osseuse et la (QdV) chez les femmes atteintes de (CSMO).

Stratégie de recherche documentaire : 

Nous avons effectué une recherche dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le cancer du sein (CBCGSR), MEDLINE, EMBASE et le Système d'enregistrement international des essais sur le cancer de l'OMS (WHO ICTRP) le 30 avril 2011. Nous avons mené une recherche manuelle supplémentaire dans les revues et les actes de conférences importantes.

Critères de sélection : 

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant : (a) les bisphosphonates et un témoin, ou différents bisphosphonates chez des femmes atteintes de CSMO ; (b) le denosumab et les bisphosphonates chez des femmes atteintes de CSMO ; (c) les bisphosphonates et un témoin chez des femmes atteintes de CSA ; (d) les bisphosphonates et un témoin chez des femmes atteintes de CSP ; et (e) un traitement précoce versus retardé aux bisphosphonates chez des femmes atteintes de CSP.

Recueil et analyse des données : 

Deux auteurs de revue (MW et NP) ont évalué les essais et extrait les données de manière indépendante. Nous avons recueilli dans les essais des informations sur la toxicité.

Résultats principaux : 

Nous avons inclus trente-quatre ECR. Dans neuf études (2 806 patientes atteintes de CSMO) comparant les bisphosphonates à un placebo ou à une absence de bisphosphonates, les bisphosphonates ont réduit le risque d'EO de 15 % (risque relatif (RR) 0,85 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,77 à 0,94 ; P = 0,001). Cet avantage était très clair avec de l'acide zolédronique en intraveineuse (i.v.) (4 mg) (RR 0,59 ; IC à 95 % 0,42 à 0,82) ; du pamidronate en i.v. (90 mg) (RR 0,77 ; IC à 95 % 0,69 à 0,87) ; et de l'ibandronate en i.v. (RR 0,80 ; IC à 95 % 0,67 à 0,96). Une comparaison directe de l'acide zolédronique en i.v. avec le pamidronate en i.v. a confirmé une efficacité au moins équivalente dans une seule étude à grande échelle. Dans trois études (3 405 patientes atteintes de CSMO), comparé aux bisphosphonates, le denosumab en sous-cutané (s.c.) était plus efficace pour réduire le risque d'EO (RR 0,78 ; IC à 95 % 0,72 à 0,85 ; P < 0,00001).

Les bisphosphonates réduisaient le taux d'EO dans 12 études (réduction médiane de 28 %, plage de 14 % à 48 %), avec des réductions statistiquement significatives rapportées dans 10 études. Les femmes atteintes de CSMO traitées avec des bisphosphonates présentaient des retards significatifs du délai moyen avant EO. Comparé au placebo ou à une absence de bisphosphonates, le traitement aux bisphosphonates améliorait significativement la douleur osseuse dans six études sur onze. Des améliorations de la QdV globale avec les bisphosphonates comparé au placebo étaient signalées dans deux études sur cinq (les deux études portaient sur l'ibandronate). Le traitement aux bisphosphonates ne semblait pas affecter la survie chez les femmes atteintes de CSMO. Comparé à l'acide zolédronique en i.v., le denosumab réduisait également significativement le taux d'EO, prolongeait le délai avant EO et allongeait le temps de développement de douleurs pour les patientes ne présentant pas de douleurs ou des douleurs légères à la base ; mais il n'a été observé aucune différence de survie entre les patientes traitées avec le denosumab et l'acide zolédronique.

Les bisphosphonates chez les femmes atteintes de CSA sans métastases osseuses clinique évidentes ne réduisaient pas l'incidence des métastases osseuses et n'amélioraient pas la survie dans trois études (320 patientes).

Dans sept études (7 847 patientes atteintes de CSP), il n'existe actuellement aucune preuve en faveur des bisphosphonates pour réduire l'incidence des métastases osseuses comparé à l'absence de bisphosphonates (RR 0,94 ; IC à 95 % 0,82 à 1,07 ; P = 0,36). Dans trois études (2 190 patientes atteintes de CSP), un traitement précoce aux bisphosphonates ne réduisait pas non plus significativement l'incidence des métastases osseuses comparé à un traitement aux bisphosphonates retardé (RR 0,73 ; IC à 95 % 0,40 à 1,33 ; P = 0,31). Actuellement, il n'existe pas suffisamment de preuves pour établir une conclusion quant au rôle des bisphosphonates en adjuvant dans la réduction des métastases viscérales, de la récurrence locorégionale et de la récurrence totale, ou dans l'amélioration de la survie. On a observé une forte hétérogénéité dans les études sur le CSP examinant les résultats de la récurrence totale et de la survie.

La toxicité signalée était généralement légère. La toxicité rénale et l'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été identifiées comme des problèmes potentiels avec l'utilisation des bisphosphonates. L'ONM a été rapportée à des taux semblables pour les patientes traitées au denosumab comparé à l'acide zolédronique. Cela soulignait le besoin de maintenir une bonne hygiène buccale avant et pendant le traitement pour les patientes qui recevaient des agents à action osseuse au long terme.

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