پیشینه
مالتیپل میلوما نوعی سرطان خون است، که بر پلاسما سل‌های درون مغز استخوان تاثیر می‌گذارد. بورتزومیب نوعی درمان برای میلوما است که مهار کننده پروتئازوم نامیده می‌شود. پروتئازوم از دسته آنزیم‌هایی هستند که در تمامی سلول‌ها یافت شده و نقش مهمی در رشد و عملکرد سلولی دارند. سلول‌های سرطانی به تاثیرات بورتزومیب حساس‌ترند، که باعث می‌شود سلول‌های سرطانی بمیرند یا بیشتر رشد نکنند.
ویژگی‌های مطالعه
هدف آن بود که مزایا و مضرات درمان بورتزومیب را در درمان میلوما بدانیم. بانک‌های اطلاعاتی پزشکی و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها را تا ژانویه 2016 جست‌وجو کردیم. مطالعاتی را وارد کردیم که تجویز بورتزومیب را با عدم تجویز آن، با پیشینه درمانی یکسان یا متفاوت در هر بازو یا در مقایسه با داروهای دیگر، مقایسه کردند. مطالعات مربوط به میلومای عود کننده و تازه تشخیص داده شده و نیز مطالعاتی را که دوزهای مختلف، راه‌های تجویز بورتزومیب و برنامه‌های درمانی مختلف را مقایسه کردند، گرد آوردیم.
نتایج کلیدی
تعداد 16 مطالعه را با 5626 بیمار مبتلا به میلوما پیدا کردیم. نتایج این مرور نشان می‌دهند که بورتزومیب در مقایسه با عدم مصرف آن، می‌تواند به بقای بهتر، عمر طولانی‌تر بدون پیشرفت بیماری و نرخ پاسخ بهتر به درمان منجر شود. درمان با بورتزومیب می‌تواند باعث بروز عوارض جانبی شود، از جمله: سطح پائین برخی سلول‌های خونی، اثرات روی دستگاه گوارش مثل یبوست، اسهال، تهوع و استفراغ؛ درد عصبی و مورمور شدن دست‌ها و پاها، و نیز عفونت. خطر بیشتر بروز مشکلات قلبی در یک گروه تحت مقایسه مشاهده شد. خطر مرگ‌ومیر به دنبال درمان با بورتزومیب در هر گروه نامشخص بود. فقط چهار مطالعه، کیفیت زندگی را بررسی کردند و امکان آنالیز آنها با هم وجود نداشت.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای مورتالیتی یا تعداد موارد مرگ‌ومیر، متوسط تا بالا بود، در حالی که برای بقای بدون پیشرفت بیماری، پائین در نظر گرفته شد. کیفیت شواهد برای عوارض جانبی، بسیار متغیر بود (پائین تا بالا). برای بررسی مرگ‌ومیر مربوط به درمان، هیچ شواهدی از تفاوت وجود نداشت: کیفیت مطالعه برای مقایسه بورتزومیب در مقابل عدم مصرف آن با پیشینه درمانی یکسان، پائین بود، و کیفیت شواهد برای مقایسه بورتزومیب در مقابل عدم مصرف آن با پیشینه درمانی مختلف، بسیار پائین گزارش شد.
نتیجه‌گیری
بیماران دریافت کننده بورتزومیب نسبت به عدم مصرف آن، نرخ پاسخ درمانی بهتر و بقای بدون پیشرفت بیماری بیشتری داشتند، و مدت زمان بیشتری زندگی کردند، اما دچار عوارض جانبی بیشتری نیز شدند. هم‌چنین، دیگر داروهای مهار کننده پروتئازوم نیز تولید شده‌اند، بنابراین مطالعات بیشتری باید صورت گیرند تا مشخص شود که داروهای جدیدتر موثرتر بوده یا عوارض جانبی کمتری دارند. هم‌چنین، مطالعات بیشتری در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت باید انجام شوند.
این متاآنالیز نشان داد بیماران مبتلا به میلوما که بورتزومیب دریافت کردند، نسبت به کسانی که این دارو به آنها داده نشد، از نظر OS ،PFS و نرخ‌های پاسخ به درمان، منفعت بردند. این منفعت، در کارآزمایی‌های بورتزومیب در مقابل عدم مصرف آن با پیشینه درمانی یکسان و در کارآزمایی‌های بورتزومیب در مقابل عدم مصرف آن با پیشینه درمانی مختلف در هر بازو یا در مقایسه با داروهای دیگر نیز مشاهده شد. ارزیابی بیشتر مهار کننده‌های پروتئازوم جدیدتر مورد نیاز است تا مشخص شود که این عوامل نمایه خطر-فایده بهبود یافته‌ای دارند یا خیر، در عین حال که انجام مطالعات بیشتری در مورد HRQoL نیز مورد نیاز است.
مالتیپل میلوما (multiple myeloma) عبارت است از بدخیمی پلاسما سل (plasma cell) که 1% سرطان‌ها و 12% از بدخیمی‌های خونی را تشکیل می‌دهد. بورتزومیب (bortezomib) که نوعی مهار کننده پروتئازوم (proteasome inhibitor) بوده و اولین دارو در کلاس خود محسوب می‌شود، معمولا برای درمان میلومای تازه تشخیص داده شده و هم‌چنین عود کننده/ مقاوم به درمان استفاده می‌شود، چه به‌صورت تکی یا همراه با دیگر درمان‌ها.
مرور سیستماتیک و متاآنالیز را برای بررسی تاثیرات بورتزومیب بر بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS)، نرخ پاسخ به درمان (response rate; RR)، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL)، عوارض جانبی (adverse events; AEs) و مرگ‌ومیر مرتبط با درمان (treatment-related death; TRD) انجام دادیم.
برای این مطالعه مروری، MEDLINE، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین و EMBASE (تا 27 ژانویه 2016) و نیز خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جست‌وجو کردیم.
RCTهایی را وارد کردیم که موارد زیر را مقایسه کردند: i) بورتزومیب در مقابل عدم استفاده از آن با درمان قبلی مشابه در هر بازوی درمانی؛ ii) بورتزومیب در مقابل عدم استفاده از آن با درمان قبلی متفاوت در هر بازو یا مقایسه با دیگر داروها؛ و iii) مقایسه دوز بورتزومیب و مقایسه برنامه‌ها و تجویزهای مختلف درمانی.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم اطلاعات پیامدها را استخراج کرده و خطر سوگیری (bias) را بررسی کردند. برای OS و PFS، نسبت خطر (HR) و فواصل اطمینان آنها، و برای نرخ پاسخ به درمان، AE و TRD، نسبت شانس (OR) را محاسبه کردیم. با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم تا در صورت عدم وجود آمار، خلاصه‌ای از آن را دریافت کنیم. آمار Logrank را که در دسترس نبود، تخمین زدیم. اگر اطلاعات HRQoL در دسترس بودند، استخراج کردیم.
در مجموع، 3667 رکورد را غربالگری کرده، 16 RCT مرتبط را با 5626 بیمار شناسایی کرده، و 12 کارآزمایی را در متاآنالیز وارد کردیم. تمامی کارآزمایی‌ها، به صورت مطالعات تصادفی‌سازی شده و برچسب-باز (open-label) بودند. دو کارآزمایی به صورت چکیده منتشر شدند، بنابراین نتوانستیم خطر بالقوه سوگیری آنها را کاملا بررسی کنیم.
از آنالیز کارآزمایی‌های بورتزومیب در مقابل عدم استفاده از آن با پیشینه درمان قبلی یکسان در هر بازو، شواهدی با کیفیت متوسطی وجود دارد، دال بر اینکه بورتزومیب، OS (چهار مطالعه؛ 1586 بیمار؛ Peto OR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.65 تا 0.92) و PFS (پنج مطالعه؛ 1855 بیمار؛ Peto OR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.57 تا 0.74) را طولانی می‌کند.
از آنالیز کارآزمایی‌های بورتزومیب در مقابل عدم استفاده از آن با پیشینه درمانی مختلف در هر بازو یا در مقایسه با دیگر داروها، شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد که نشان می‌دهد بورتزومیب OS را طولانی می‌کند (پنج مطالعه؛ 2532 بیمار؛ Peto OR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.67 تا 0.88) اما شواهدی با کیفیت پائین که این دارو، PFS را طولانی می‌کند (چهار مطالعه؛ 2489 بیمار؛ Peto OR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.61 تا 0.75).
چهار کارآزمایی (N = 716) دوزها، روش‌های تجویز و برنامه‌های درمانی مختلف را بررسی کرده و فقط به صورت کیفی مرور شدند.
چهار کارآزمایی را برای متاآنالیز شناسایی کردیم که زمان لازم برای پیشرفت (time to progression; TTP) را اندازه‌گیری کردند و توانستند اطلاعات PFS را برای سه مطالعه، استخراج و آنالیز کنند، درحالی که در مورد یک مطالعه، اطلاعات TTP را وارد کردیم زیرا اطلاعات PFS در دسترس نبود. بنابراین در این مطالعه مروری، آنالیز TTP را جداگانه انجام ندادیم.
در بیمارانی که با بورتزومیب درمان شدند، شواهدی با کیفیت بسیار متغیر وجود داشت که خطر ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، توکسیسیتی‌های دستگاه گوارش، نوروپاتی‌های محیطی، عفونت و خستگی افزایش می‌یابند. از آنالیز کارآزمایی‌های بورتزومیب در مقابل عدم استفاده از آن با پیشینه درمانی مختلف در هر بازو، یا در مقابل داروهای دیگر، شواهدی با کیفیت بالا در مورد افزایش خطر اختلالات قلبی وجود دارد. به دلیل کیفیت پائین شواهد، خطر TRD در هر دو گروه مقایسه شده نامشخص است.
فقط چهار کارآزمایی، HRQoL را آنالیز کردند و این اطلاعات قابل متاآنالیز نبودند.
آنالیزهای زیر گروه بر اساس شرایط بیماری، بهبودی‌هایی را در تمامی پیامدها نشان داد، درحالی که برای شرایط درمانی، افزایش سودمندی برای بورتزومیب در تمامی پیامدها و زیر گروه‌ها به جز برای OS به دنبال درمان تثبیتی (consolidation therapy) مشهود بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.