پیشینه
درماتیت آتوپیک (atopic dermatitis; AD) (یا اگزمای آتوپیک) یک بیماری مزمن پوستی است که بر کیفیت زندگی بزرگسالان و کودکان تاثیر می‌گذارد. کورتیکواستروئیدهای موضعی (topical corticosteroids; TCS) پمادهای اصلی مورد استفاده برای درمان هستند، اما با استفاده از آنها، خطر بروز تاثیرات جانبی مانند نازک شدن پوست، وجود دارد. دسته‌ای از داروها به نام مهار کننده‌های موضعی کلسی‌نورین (topical calcineurin inhibitors) که شامل تاکرولیموس (tacrolimus) موضعی (و پیمکرولیموس (pimecrolimus)) است، ممکن است جایگزینی برای این مشکل باشد، اما از آنجایی که تاکرولیموس در مقایسه با کورتیکواستروئیدها پماد جدیدتری است، هنوز سوالاتی در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) آن وجود دارد.
سوال مطالعه مروری
آیا پماد تاکرولیموس یک جایگزین موثر و بی‌خطر برای دیگر درمان‌های درماتیت آتوپیک متوسط تا شدید (در کودکان و بزرگسالان) به حساب می‌آید؟
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 20 مطالعه را با 5885 شرکت‌کننده در این مرور وارد کردیم. برای یافتن مطالعات تا جون 2015 جست‌وجو کردیم. به ارزیابی پزشکان از میزان بهبودی، خود ارزیابی شرکت‌کنندگان، و هرگونه عوارض جانبی علاقه‌مند بودیم. دیگر پیامدها عبارت بودند از معیارهای عینی بهبودی، مانند SCORAD (نمره‌دهی درماتیت آتوپیک (SCORing Atopic Dermatitis)، ابزاری برای اندازه‌گیری شدت درماتیت آتوپیک) و سطح آسیب‌دیده بدن (body surface area).
نتایج کلیدی
به این نتیجه رسیدیم که تاکرولیموس 0.1% در نواحی صورت و گردن بهتر از TCS با قدرت پائین و در تنه و اندام‌ها بهتر از TCS با قدرت متوسط است. در اکثر مطالعات، ارزیابی پزشک را از پیمکرولیموس 1% و تاکرولیموس 0.03% ارزیابی کردیم. در مقایسه با کورتیکواستروئیدهای متوسط تا قوی، یک مزیت حاشیه‌ای به نفع تاکرولیموس 0.1% بر اساس خود ارزیابی شرکت‌کننده و نتایج SCORAD وجود داشت.
نتایج ترکیبی از 2 مطالعه نشان دادند که تاکرولیموس 0.03% در مقایسه با TCS خفیف، شانس دستیابی به بهبودی را بر اساس ارزیابی پزشک بیش از دو برابر افزایش می‌دهد. مطالعه دیگری نشان داد که تاکرولیموس 0.03% بهتر از پیمکرولیموس 1% برای پیامد یکسان است، در حالی که هیچ تفاوتی در محدوده سطح بدن در پوست مبتلا به بیماری مشاهده نشد. برای مقایسه با کورتیکواستروئیدهای متوسط تا قوی، تفاوت معنی‌داری را در اکثر نتایج پیدا نکردیم، اما در دو مطالعه، تفاوت جزئی را به نفع گروه کورتیکواستروئیدها یافتیم.
سوزش و خارش در افرادی که از تاکرولیموس استفاده کردند بیشتر از TCS بود، اما تفاوتی را در عفونت پوست پیدا نکردیم. نشانه‌ها خفیف و موقتی بودند. مقایسه میان پیمکرولیموس و تاکرولیموس فراوانی کلی یکسانی را از نظر تاثیرات جانبی نشان داد و تاثیرات جانبی موضعی در گروه‌های تاکرولیموس بیشتر بود. هم‌چنین نشانه‌های موضعی با تاکرولیموس بیشتر طول کشیدند، میان 30 دقیقه و 12 ساعت، در حالی که مصرف‌کنندگان پیمکرولیموس نشانه‌ها را کمتر از 30 دقیقه تجربه کردند.
وقوع عوارض جانبی جدی نادر بود؛ در هر دو گروه تاکرولیموس و TCS رخ دادند؛ و در بیشتر موارد، غیر مرتبط با درمان در نظر گرفته شدند. هیچ موردی از لنفوم (نوعی سرطان غدد لنفاوی) در مطالعات وارد شده یا در مطالعات غیر مقایسه‌ای مشاهده نشد. موارد بیماری فقط به صورت گذشته‌نگر در مطالعات و گزارش‌ها، بدون هیچ ارتباط تایید شده‌ای با دارو، ذکر شدند.
جذب سیستمیک (مواد وارد شده به جریان خون) به ندرت قابل تشخیص بود، فقط در سطوح پائین، و با گذشت زمان کاهش یافت. فقط در بیماری‌هایی با مشکلات سد پوستی شدید، مانند سندرم نترتون (Netherton)، لاملار ایکتیوز (lamellar ichthyosis) (اختلالات ژنتیکی نادر)، و چند مورد دیگر، گزارش‌های موردی از جذب سیستمیک ارائه شدند.
پس از ارزیابی کارآزمایی‌های بالینی، گزارش‌های موردی، مطالعات انسانی و حیوانی، به کمبود شواهد مرتبط با استفاده از تاکرولیموس موضعی با نازک شدن پوست پی بردیم.
به‌طور خلاصه، پماد تاکرولیموس برای درماتیت آتوپیک متوسط تا شدید در کودکان و بزرگسالان بی‌خطر و موثر به نظر می‌رسد. اما در کسانی که بیماری‌هایی با یک سد پوستی آسیب‌دیده شدید دارند، این دارو باید با احتیاط استفاده شود. هیچ خطری را برای نازک شدن پوست با استفاده از آن، حتی برای دوره‌های طولانی‌تر، پیدا نکردیم. هیچ شواهدی را مبنی بر ارتباط خطر بدخیمی با استفاده از تاکرولیموس موضعی نیافتیم. در این مرور هزینه‌ها را ارزیابی نکردیم.
کیفیت شواهد
تنوع دوز دارو، نتایج، و دوره‌های پیگیری، ترکیب نتایج را دشوار ساخت. فقدان اطلاعات، موجب محدود شدن قابلیت اطمینان و قدرت شواهد شد؛ بنابراین، یافته‌های این مرور باید با احتیاط تفسیر شوند.
تاکرولیموس 0.1% بهتر از کورتیکواستروئیدهای با قدرت پائین، پیمکرولیموس 1% و تاکرولیموس 0.03% ظاهر شد. هنگام مقایسه هر دو فرمولاسیون دوز با کورتیکواستروئیدهای با قدرت متوسط تا قوی، نتایج مبهم بودند. تاکرولیموس 0.03% نسبت به کورتیکواستروئیدهای خفیف و پیمکرولیموس برتری داشت. هر دو فرمولاسیون تاکرولیموس بی‌خطر به نظر رسیده و هیچ شواهدی برای حمایت از احتمال افزایش خطر بدخیمی یا آتروفی پوست با استفاده از آنها یافت نشد. به دلیل فقدان اطلاعات لازم، قابلیت اطمینان و قدرت شواهد محدود بودند؛ بنابراین، یافته‌های این مرور باید با احتیاط تفسیر شوند. هزینه‌ها را ارزیابی نکردیم.
درماتیت آتوپیک (atopic dermatitis; AD) (یا اگزمای آتوپیک) یک بیماری التهابی مزمن پوستی است که کودکان و بزرگسالان را متاثر ساخته و تاثیر مهمی را بر کیفیت زندگی آنها بر جای می‌گذارد. کورتیکواستروئیدهای موضعی (topical corticosteroids; TCS) خط اول درمان این بیماری هستند؛ با این حال، آنها می‌توانند در صورت استفاده مزمن با عوارض جانبی قابل‌توجهی همراه باشند. پماد تاکرولیموس (tacrolimus) (در 2 قدرت 0.1% و 0.03%) می‌تواند یک درمان جایگزین باشد. تاکرولیموس، همراه با پیمکرولیموس (pimecrolimus)، داروهایی در کلاس دارویی مهار کننده‌های موضعی کلسی‌نورین (topical calcineurin inhibitors; TCIs) هستند.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) تاکرولیموس موضعی در درمان درماتیت آتوپیک متوسط و شدید در مقایسه با دیگر درمان‌های فعال.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا 3 جون 2015 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL در کتابخانه کاکرین (شماره 5، سال 2015)؛ MEDLINE (از سال 1946)؛ EMBASE (از سال 1974)؛ LILACS (از سال 1982) و Global Resource of Eczema Trials (بانک اطلاعاتی GREAT). شش پایگاه ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کرده و کتاب‌شناختی‌های (bibliography) مطالعات وارد شده را برای یافتن منابع بیشتری از کارآزمایی‌های مرتبط، بررسی کردیم. به منظور دسترسی به داده‌های منتشر نشده، با متخصصین هر حوزه تماس گرفتیم.
در 30 جولای 2013، جست‌وجوی جداگانه‌ای برای عوارض جانبی تاکرولیموس موضعی در MEDLINE و EMBASE انجام شد. هم‌چنین وب‌سایت سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را برای یافتن اطلاعات مربوط به عوارض جانبی، موشکافانه بررسی کردیم.
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به درماتیت آتوپیک متوسط تا شدید (چه کودکان و چه بزرگسالان) مناسب در نظر گرفته شدند که از تاکرولیموس موضعی در هر دوز، طول دوره و زمان پیگیری در مقایسه با دیگر درمان‌های فعال استفاده کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم متن کامل مطالعات انتخاب شده را برای انطباق با معیار واجد شرایط بودن، خطر سوگیری (bias)، و استخراج داده‌ها، غربالگری و بررسی کردند. سه پیامد اولیه از پیش تعیین شده عبارت بودند از ارزیابی پزشک، ارزیابی شرکت‌کننده از میزان بهبودی، و عوارض جانبی. پیامدهای ثانویه نیز عبارت بودند از ارزیابی بهبود بیماری با معیارهای معتبر یا عینی، مانند نمرات SCORAD (نمره‌دهی درماتیت آتوپیک (SCORing Atopic Dermatitis))؛ EASI (شاخص ناحیه مبتلا به اگزما و شدت آن (Eczema Area and Severity Index))، و BSA (محدوده سطح بدن (Body Surface Area)).
تعداد 20 مطالعه را با 5885 شرکت‌کننده وارد کردیم. تنوع دوز دارو، پیامدها و دوره‌های پیگیری، انجام متاآنالیز را دشوار کرد.
یک کارآزمایی منفرد نشان داد که، بر اساس ارزیابی پزشک، تاکرولیموس 0.1% بهتر از TCS با قدرت پائین بود (خطر نسبی (RR): 3.09؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.14 تا 4.45؛ 1 مطالعه، n = 371، شواهد با کیفیت متوسط). هم‌چنین بر اساس ارزیابی پزشک، TCS با قدرت پائین در نواحی صورت و گردن و TCS با قدرت متوسط در بالاتنه و اندام‌ها (RR: 1.32؛ 95% CI؛ 1.17 تا 1.49؛ 1 مطالعه، n = 972، سطح شواهد متوسط) و برای برخی از پیامدهای ثانویه تا حدودی بهتر ظاهر شد. احتمال بهبودی بیماری بر اساس ارزیابی پزشک در افرادی که با تاکرولیموس درمان شدند، در مقایسه با پیمکرولیموس 1%، تقریبا دو برابر بود (RR: 1.80؛ 95% CI؛ 1.34 تا 2.42؛ 2 مطالعه، n = 506، شواهد با کیفیت متوسط). فرمولاسیون تاکرولیموس 0.1% در مقایسه با غلظت کمتر 0.03%، خطر عدم بهبودی را که بر اساس ارزیابی پزشک بررسی شد، تا 18% کاهش داد (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.72 تا 0.92؛ 6 مطالعه، n = 1640، شواهد با کیفیت بالا). برای تاکرولیموس 0.1% در مقایسه با TCS با قدرت متوسط تا قوی، هیچ تفاوتی بر اساس ارزیابی پزشک، و 2 پیامد ثانویه (1 مطالعه، 377 شرکت‌کننده) مشاهده نشد، و بر اساس ارزیابی شرکت‌کننده، مزیت حاشیه‌ای به نفع تاکرولیموس 0.1% (RR: 1.21؛ 95% CI؛ 1.13 تا 1.29؛ 1 مطالعه، n = 974، شواهد با کیفیت پائین) و SCORAD گزارش شد.
بر اساس داده‌های 2 کارآزمایی، تاکرولیموس 0.03% با ارزیابی پزشک (RR: 2.58؛ 95% CI؛ 1.96 تا 3.38؛ 2 مطالعه، n = 790، شواهد با کیفیت متوسط) و خود ارزیابی شرکت‌کننده (RR: 1.64؛ 95% CI؛ 1.41 تا 1.90؛ 1 مطالعه، n = 416، شواهد با کیفیت متوسط) از TCS خفیف برتر ظاهر شد. یک کارآزمایی، مزیت متوسطی را از تاکرولیموس 0.03% در مقایسه با پیمکرولیموس 1% بر اساس ارزیابی پزشک نشان داد (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.98؛ 1 مطالعه، 139 = n، شواهد با کیفیت پائین)، اما تاثیرات هنگام ارزیابی BSA دوپهلو مبهم (equivocal) بودند. در مقایسه تاکرولیموس 0.03% با کورتیکواستروئیدهای با قدرت متوسط تا قوی، هیچ تفاوتی در بیشتر پیامدهای اندازه‌گیری شده (از جمله ارزیابی پزشک و شرکت‌کننده و هم‌چنین برای پیامدهای ثانویه) مشاهده نشد، اما در دو مطالعه، مزیت حاشیه‌ای به نفع گروه کورتیکواستروئید برای نمرات EASI و BSA بود.
سوزش پوست در افرادی که از مهار کننده‌های کلسی‌نورین استفاده کردند بیشتر از افرادی بود که کورتیکواستروئید تاکرولیموس 0.03% را استعمال کردند (RR: 2.48؛ 95% CI؛ 1.96 تا 3.14؛ 5 مطالعه، 1883 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بالا)، اما هیچ تفاوتی برای عفونت‌های پوستی مشاهده نشد. نشانه‌های مشاهده شده خفیف و گذرا بودند. مقایسه میان دو مهار کننده کلسی‌نورین (پیمکرولیموس و تاکرولیموس) بروز کلی یکسانی را از عوارض جانبی نشان داد، اما با تفاوتی اندک در فراوانی تاثیرات موضعی.
وقوع عوارض جانبی جدی نادر بودند؛ در هر دو گروه تاکرولیموس و کورتیکواستروئید رخ دادند؛ و در بیشتر موارد، غیر مرتبط با درمان در نظر گرفته شدند. هیچ موردی از لنفوم در مطالعات وارد شده و یا در مطالعات غیر مقایسه‌ای مشاهده نشد. موارد فقط در گزارش‌های خودبه‌خودی، گروه‌های کوهورت و مطالعات مورد-شاهدی ذکر شدند. جذب سیستمیک به ندرت قابل تشخیص بود، فقط در سطوح پائین، و این با گذشت زمان کاهش یافت. استثنا برای بیماری‌هایی با نواقص شدید در سد پوست، مانند سندرم نترتون (Netherton)، لاملار ایکتیوز (lamellar ichthyosis)، و چند مورد دیگر، با گزارش‌های موردی از جذب بالاتر، وجود دارد. کارآزمایی‌های بالینی؛ گزارش‌های موردی؛ و مطالعات آزمایشگاهی (in vitro)، انسانی (in vivo) و حیوانی را ارزیابی کردیم؛ و هیچ شواهدی را به دست نیاوردیم مبنی بر اینکه تاکرولیموس موضعی می‌تواند باعث آتروفی پوست (skin atrophy) شود یا خیر.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.