کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis) چیست؟
کولیت اولسراتیو یک بیماری التهابی طولانی-مدت (مزمن) و ناتوان کننده روده است که روده بزرگ را تحت تاثیر قرار می‌دهد. هنگامی که افراد مبتلا به این بیماری دچار نشانه‌هایی می‌شوند از جمله خونریزی، اسهال و درد شکم، گفته می‌شود که این بیماری «فعال» است؛ دوره‌هایی که نشانه‌ها متوقف می‌شوند، «بهبودی» نامیده می‌شوند. یک درمان اولیه و شایع برای کولیت اولسراتیو درمان با استروئید خوراکی است. متاسفانه، استروئیدهای مرسوم عمدتا در بدن جذب می‌شوند و عوارض جانبی ناخواسته قابل‌توجهی را ایجاد می‌کنند. این موارد ممکن است شامل افزایش وزن، دیابت، تاخیر در رشد، آکنه، بی‌ثباتی خلق‌وخو، و فشار خون بالا باشد، اما محدود به آنها نیست.
بودزوناید (budesonide) چیست؟
بودزوناید یک استروئید است که به سرعت توسط کبد متابولیزه شده و در نتیجه عوارض جانبی مربوط به کورتیکواستروئید را کاهش می‌دهد. در حال حاضر سه فرمولاسیون از بودزوناید وجود دارد: دو کپسول استاندارد که هر دو برای آزاد شدن دارو در قسمت بیرونی روده کوچک و کولون راست طراحی شده‌اند؛ و کپسول جدیدتر Budesonide-®MMX که برای آزادسازی دارو در کل کولون طراحی شده است.
پژوهشگران چه موضوعی را بررسی کردند؟
محققان بررسی کردند که بودزوناید (هم بودزوناید استاندارد و هم یک فرمول تخصصی جدید از آن به نام Budesonide-®MMX) باعث بهبودی افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال می‌شود یا خیر؛ و اینکه این داروها باعث آسیب (عوارض جانبی) می‌شوند یا خیر. محققان کلیه منابع علمی پزشکی را تا 28 اپریل 2015 جست‌وجو کردند.
پژوهشگران به چه نتایجی دست یافتند؟
شش مطالعه را یافتیم که شامل 1808 شرکت‌کننده بودند. یک مطالعه (343 شرکت‌کننده) بودزوناید استاندارد را با مزالامین (mesalamine) (یک داروی ضد-التهابی متشکل از 5-آمینوسالیسیلیک اسید)، یک مطالعه (72 شرکت‌کننده) بودزوناید استاندارد را با کورتیکواستروئیدهای معمولی، چهار مطالعه (1393 شرکت‌کننده) Budesonide-®MMX را با دارونما (placebo) (یک داروی تقلبی بدون مواد فعال مانند قرص قند) یا گروه‌های مقایسه فعال از جمله انتوکورت (Entocort) (بودزوناید استاندارد)، پردنیزولون (prednisolone) (یک داروی استروئیدی مرسوم) یا مزالامین مقایسه کردند. چهار مطالعه کیفیت بالا و دو مطالعه کیفیت پائینی داشتند.
شواهد حاصل از سه مطالعه شامل 900 شرکت‌کننده نشان می‌دهد که فرمولاسیون جدیدتر، Budesonide-®MMX با دوز 9 میلی‌گرم/روز نسبت به دارونما برای القای بهبودی بدون توجه به استفاده هم‌زمان از مزالامین برتری داشت. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد Budesonide-®MMX با دوز 9 میلی‌گرم/روز به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری سمت چپ در مقایسه با بیماران مبتلا به بیماری گسترده‌تر موثر است. یک مطالعه کوچک (32 شرکت‌کننده) که بودزوناید استاندارد را با دارونما مقایسه کرد، تفاوتی را در نرخ بهبودی پیدا نکرد. شواهد یک مطالعه (343 شرکت‌کننده) که بودزوناید استاندارد را با مزالامین مقایسه کرد، نشان می‌دهد که بودزوناید استاندارد به‌طور قابل‌توجهی کمتر از مزالامین برای القای بهبودی موثر بوده است. با این حال، مطالعه دیگر (247 شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را در نرخ بهبودی بین بیماران درمان‌شده با Budesonide-®MMX و مزالامین پیدا نکرد. یک مطالعه (212 شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را در نرخ بهبودی بین بیماران درمان‌شده با Budesonide-®MMX با دوز 9 میلی‌گرم و بودزوناید استاندارد با دوز 9 میلی‌گرم پیدا نکرد. یک مطالعه کوچک (72 شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را در نرخ بهبودی آندوسکوپی بین بیماران تحت درمان با بودزوناید استاندارد و پردنیزولون نشان نداد، با این حال بیماران گروه بودزوناید نسبت به بیماران گروه پردنیزولون کمتر احتمال داشت دچار سرکوب آدرنال شوند، وضعیتی که در آن غدد آدرنال مقادیر کافی را از هورمون‌های استروئیدی تولید نمی‌کنند. عوارض جانبی شایع گزارش شده در مطالعات شامل بدتر شدن کولیت اولسراتیو، سردرد، تب (افزایش دمای بدن)، بی‌خوابی (مشکل در خوابیدن)، کمردرد، تهوع، درد شکم، اسهال، نفخ و نازوفارنژیت (سرماخوردگی) است. انجام مطالعات بیشتر و با شرکتکنندگان بیشتری مورد نیاز است تا بتوان در مورد اثربخشی و بی‌خطری نسبی بودزوناید در برابر داروهای استروئیدی مرسوم، Budesonide-®MMX در برابر بودزوناید استاندارد و بودزوناید در برابر مزالامین نتیجه‌گیری کرد.
شواهدی با کیفیت متوسط برای حمایت از استفاده از Budesonide-®MMX خوراکی با دوز 9 میلی‌گرم در روز برای القای بهبودی در کولیت اولسراتیو فعال، به ویژه در بیماران مبتلا به کولیت سمت چپ، وجود دارد. Budesonide-®MMX با دوز 9 میلی‌گرم در روز برای القای بهبودی در صورت درمان یا عدم درمان هم‌زمان با 5-ASA موثر است. علاوه بر این، Budesonide-®MMX بی‌خطر به نظر می‌رسد، و در مقایسه با دارونما منجر به اختلال قابل‌توجهی در عملکرد آدرنوکورتیکوئید نمی‌شود. شواهدی با کیفیت متوسط از یک مطالعه واحد نشان می‌دهد که مزالامین ممکن است برای درمان کولیت اولسراتیو فعال نسبت به بودزوناید استاندارد برتر باشد. شواهدی با کیفیت پائین از یک مطالعه هیچ تفاوتی را در نرخ بهبودی بین بودزوناید-®MMX و مزالامین نشان نداد. شواهدی با کیفیت بسیار پائین از یک مطالعه کوچک، تفاوتی را در نرخ بهبودی آندوسکوپی بین بودزوناید استاندارد و پردنیزولون نشان نداد. شواهدی با کیفیت پائین از یک مطالعه هیچ تفاوتی را در نرخ بهبودی بین Budesonide-®MMX و بودزوناید استاندارد نشان نداد. انجام مطالعاتی با قدرت کافی مورد نیاز است تا بتوان در مورد اثربخشی و بی‌خطری نسبی بودزوناید در برابر پردنیزولون، Budesonide-®MMX در برابر بودزوناید استاندارد و بودزوناید در برابر مزالامین نتیجه‌گیری کرد.
کورتیکواستروئیدها درمان خط اول برای القای بهبودی در کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis) هستند. اگرچه آنها ممکن است نشانه‌ها را بهبود بخشند، عوارض جانبی قابل‌توجهی را بر جای می‌گذارند. استروئیدهایی که به صورت موضعی عمل می‌کنند، با عوارض جانبی سیستمیک کمتری، ممکن است مطلوب‌تر باشند. بودزوناید (budesonide) یک کورتیکواستروئید موضعی با اولین گذر از متابولیسم گسترده کبدی است. در حال حاضر سه فرمولاسیون از بودزوناید وجود دارد: دو فرمولاسیون استاندارد شامل یک کپسول با آزادسازی کنترل شده در ایلئوم و یک کپسول وابسته به pH که هر دو برای آزادسازی دارو در روده کوچک و کولون راست طراحی شده‌اند؛ و کپسول جدیدتر Budesonide-®MMX که برای آزادسازی دارو در کل کولون طراحی شده است.
هدف اولیه، ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز بودزوناید خوراکی در القای بهبودی در بیماری کولیت اولسراتیو بود.
ما MEDLINE؛ EMBASE؛ CENTRAL و پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های التهابی روده (IBD) در کاکرین را از ابتدا تا اپریل 2015 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مقالات ذکر شده، خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و ClinicalTrials.gov را نیز جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده که بودزوناید خوراکی را با دارونما (placebo) یا درمان فعال دیگری برای القای بهبودی در کولیت اولسراتیو مقایسه کردند، واجد شرایط در نظر گرفته شدند. هیچ استثنایی بر اساس سن بیمار یا نوع، دوز، مدت یا فرمولاسیون درمان با بودزوناید وجود نداشت.
دو محقق مستقل مطالعات لازم را برای واجد شرایط بودن مرور کردند، داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت مطالعه را بررسی کردند. با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین، کیفیت روش‌شناسی بررسی شد. در کل کیفیت شواهدی که از پیامدها حمایت می‌کردند با کمک معیارهای درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شدند. پیامد اولیه عبارت بود از القای بهبودی (آن گونه که در مطالعات اولیه تعریف شد) در هفته هشتم. پیامدهای ثانویه شامل بهبود بالینی، آندوسکوپی و هیستولوژی، عوارض جانبی و ترک زودهنگام مطالعه بودند. خطر نسبی (RR) را با 95% فاصله اطمینان (CI) متناظر برای هر پیامد دو-حالتی و تفاوت میانگین (MD) را با 95% CI متناظر برای هر پیامد پیوسته محاسبه کردیم. داده‌ها بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) آنالیز شدند.
شش مطالعه (1808 شرکت‌کننده) وارد شدند. چهار مطالعه Budesonide-®MMX را با دارونما مقایسه کردند، یک مطالعه آزمایشی کوچک بهبودی بالینی را در هفته چهارم بررسی کرد، و متعاقبا توسط سه مطالعه بزرگ که ترکیب بهبودی بالینی و آندوسکوپی را در هفته هشتم ارزیابی کردند، دنبال شد. اگرچه دو مطالعه کنترل شده با دارونما دارای بازوهای درمانی مزالامین (mesalamine) و انتوکورت (Entocort) (بودزوناید استاندارد) بودند، این مطالعات توان کافی را برای مقایسه Budesonide-®MMX با این گروه‌های مقایسه فعال نداشتند. یک مطالعه کوچک، بودزوناید استاندارد را با پردنیزولون (prednisolone) و یک مطالعه نیز بودزوناید استاندارد را با مزالامین مقایسه کرد. چهار مطالعه با خطر پائین سوگیری و دو مطالعه با خطر نامشخص سوگیری رتبه‌بندی شدند. آنالیز تجمعی از سه مطالعه (900 شرکت‌کننده) نشان داد که Budesonide-®MMX با دوز 9 میلی‌گرم برای القای بهبودی (ترکیب بهبودی بالینی و آندوسکوپی) در 8 هفته به‌طور قابل‌توجهی برتر از دارونما بود. پانزده درصد (71/462) از بیماران دریافت‌‌کننده Budesonide-®MMX با دوز 9 میلی‌گرم در مقایسه با 7% (30/438) از بیماران دریافت‌‌کننده دارونما، به بهبودی دست یافتند (RR: 2.25؛ 95% CI؛ 1.50 تا 3.39). آنالیز روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) نشان داد که کیفیت کلی شواهد برای این پیامد، به دلیل وجود داده‌های پراکنده (101 حادثه) در سطح پائین بود. تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه بر اساس استفاده هم‌زمان از مزالامین، اثربخشی بالاتری را در 442 بیمار نشان می‌دهد که تحت عنوان مقاوم به مزالامین در نظر گرفته نشدند (RR: 2.89؛ 95% CI؛ 1.59 تا 5.25). تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه بر اساس محل بیماری نشان می‌دهد که بودزوناید در بیماران مبتلا به بیماری سمت چپ بدن موثرتر است (RR: 2.98؛ 95% CI؛ 1.56 تا 5.67؛ 289 بیمار). یک مطالعه آزمایشی کوچک، تفاوتی را بدون اهمیت آماری در میزان بهبودی آندوسکوپی بین بودزوناید و پردنیزولون گزارش کرد (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.23 تا 2.42؛ 72 بیمار). رویکرد GRADE نشان داد که کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، به دلیل خطر نامشخص سوگیری و داده‌های پراکنده (10 حادثه)، در سطح بسیار پائین بود. بودزوناید خوراکی استاندارد به‌طور قابل‌توجهی کمتر از مزالامین خوراکی پس از 8 هفته درمان باعث القای بهبودی بالینی شد (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.57 تا 0.91؛ 1 مطالعه، 343 بیمار). آنالیز GRADE نشان داد که کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، به دلیل وجود داده‌های پراکنده (161 حادثه) در سطح متوسط بود. مطالعه دیگری تفاوتی را در نرخ بهبودی بین Budesonide-®MMX با دوز 9 میلی‌گرم و مزالامین پیدا نکرد (RR: 1.48؛ 95% CI؛ 0.81 تا 2.71؛ 247 بیمار). رویکرد GRADE نشان داد که کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد با توجه به وجود داده‌های بسیار پراکنده (37 حادثه)، در سطح پائین بود. یک مطالعه تفاوتی را در نرخ بهبودی بین Budesonide-®MMX با دوز 9 میلی‌گرم و بودزوناید استاندارد با دوز 9 میلی‌گرم پیدا نکرد (RR: 1.38؛ 95% CI؛ 0.72 تا 2.65؛ 212 بیمار). آنالیز GRADE کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده را از این پیامد با توجه به داده‌های بسیار پراکنده (32 حادثه)، در سطح پائین نشان داد. سرکوب کورتیزول پلاسما در بیماران تحت درمان با پردنیزولون شایع‌تر بود (RR: 0.02؛ 95% CI؛ 0.0 تا 0.33). در حالی که به نظر می‌رسد بودزوناید، کورتیزول صبحگاهی را تا حدی سرکوب می‌کند، میانگین مقادیر کورتیزول صبحگاهی در 2 مطالعه بزرگ (899 = n) درون محدوده طبیعی باقی ماند و هیچ تفاوتی در عوارض جانبی مرتبط با گلوکوکورتیکوئید در گروه‌های مختلف درمانی مشاهده نشد. علاوه بر این، میزان خروج بیماران از مطالعه به دلیل عوارض جانبی در گروه بودزوناید در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما شایع‌تر نبود (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.53 تا 1.38). عوارض جانبی شایع شامل بدتر شدن کولیت اولسراتیو، سردرد، تب (pyrexia)، بی‌خوابی، کمردرد، تهوع، درد شکم، اسهال، نفخ شکم و نازوفارنژیت بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.