Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los antivirales de acción directa (AAD) para la hepatitis C crónica.
Antecedentes
Millones de personas en todo el mundo presentan hepatitis C, lo que puede provocar enfermedades hepáticas graves, cáncer hepático y muerte. Previamente se han utilizado numerosas intervenciones para la hepatitis C, pero ninguna de estas intervenciones ha probado ser efectiva en cuanto a los resultados centrados en el paciente. Los AAD son intervenciones relativamente nuevas pero costosas para la hepatitis C, y los resultados preliminares han indicado que los AAD parecen erradicar el virus de la hepatitis C de la sangre (respuesta virológica mantenida). Sin embargo, es polémico si la erradicación del virus de la hepatitis C de la sangre da lugar a que no haya hepatitis C en el cuerpo, así como a una mejor supervivencia y a menos complicaciones. En esta revisión Cochrane los autores evaluaron la evidencia sobre los efectos clínicos de los AAD para la hepatitis C.
Características de los estudios
Los autores incluyeron 351 publicaciones de 138 ensayos clínicos aleatorios. Todos los ensayos incluidos presentaban un riesgo de sesgo elevado. Los 138 ensayos utilizaron 51 AAD diferentes. De estos ensayos, 84 evaluaron AAD comercializados o en desarrollo; 57 ensayos fueron con AAD retirados del mercado. Los ensayos se realizaron entre 2004 y 2016. Los ensayos procedían de todo el mundo, incluyendo 34 países diferentes. Se incluyeron 17 ensayos en los que todos los participantes habían sido tratados previamente para la hepatitis C (habían recibido tratamiento) antes de ser reclutados en el ensayo. En 95 ensayos sólo se incluyeron participantes que no habían sido tratados previamente para la hepatitis C (no habían recibido tratamiento). Los períodos de intervención variaron desde un día a 48 semanas, con un promedio de 14 semanas. El período de intervención y el período de seguimiento combinados variaron desde un día a 120 semanas, con un promedio de 34 semanas.
Resultados clave
Los AAD no parecen tener efecto sobre el riesgo de morbilidad relacionada con la hepatitis C ni de mortalidad por todas las causas. En realidad no hubo datos sobre la morbilidad relacionada con la hepatitis C y los datos sobre la mortalidad fueron escasos (15 muertes/2377 participantes con antivirales de acción directa [0,63%] versus una muerte/617 participantes control [0,16%], lo que da lugar a un odds ratio de 3,72; IC del 95%: 0,53 a 26,18; p = 0,19, I2 = 0%, 2996 participantes, 11 ensayos, evidencia de muy baja calidad). Los AAD no parecen tener efecto sobre el riesgo de eventos adversos graves (376/13 574 [2,77%] participantes con antivirales de acción directa tuvieron uno o más eventos adversos graves versus 125/2243 [5,57%] participantes control durante el período de observación, lo que da lugar a un odds ratio de 0,93; IC del 95%: 0,75 a 1,15; p = 0,52, I2 = 0%, 15 817 participantes, 66 ensayos, evidencia de muy baja calidad). Cuando se analizaron por separado, el simeprevir fue el único antiviral de acción directa que mostró evidencia de un efecto beneficioso cuando se evaluó el riesgo de un evento adverso grave. Sin embargo, estos análisis demostraron que la validez de estos resultados es polémica y que el "azar" podría ser la causa de la diferencia. No hubo suficiente información para confirmar ni rechazar que los AAD tengan efectos sobre otros resultados clínicamente relevantes. Estos resultados confirman que los AAD parecen tener efecto sobre el riesgo de ninguna respuesta virológica mantenida, pero todos los resultados de los ensayos tuvieron alto riesgo de error sistemático ("sesgo"), y la relevancia clínica de los resultados para la respuesta virológica es polémica. La falta de evidencia válida y la posibilidad de efectos perjudiciales en los pacientes con hepatitis crónica se deben considerar antes de tratar a los pacientes con hepatitis C con AAD.
Calidad de la evidencia
Debido a varias limitaciones la calidad de la evidencia en esta revisión se consideró muy baja. En primer lugar, todos los ensayos y resultados tuvieron alto riesgo de sesgo, lo que significa que dichos resultados probablemente sobrestiman los efectos beneficiosos de los AAD y subestiman cualquier posible efecto perjudicial. En segundo lugar, hubo datos limitados sobre la mayoría de los resultados clínicos, es decir, sólo hubo datos clínicos relevantes para los metanálisis sobre la mortalidad por todas las causas y los eventos adversos graves y, para estos, los datos fueron escasos. En tercer lugar, la mayoría de los ensayos se centraron y evaluaron principalmente los efectos de los AAD sobre la respuesta virológica mantenida; sin embargo, es polémico si la respuesta virológica mantenida tiene alguna relevancia clínica para el paciente con hepatitis C crónica (ver "Antecedentes" en este Resumen en lenguaje sencillo).
En general, los AAD comercializados o en desarrollo no parecen tener efecto sobre el riesgo de eventos adversos graves. El simeprevir puede tener efectos beneficiosos sobre el riesgo de eventos adversos graves. En todos los otros análisis no fue posible confirmar ni rechazar que los AAD tuvieran algún efecto clínico. Los AAD parecieron reducir el riesgo de ninguna respuesta virológica mantenida. La relevancia clínica de los efectos de los AAD sobre ninguna respuesta virológica mantenida es polémica, ya que es un resultado indirecto no validado. Todos los ensayos y resultados tuvieron alto riesgo de sesgo, por lo que probablemente sobrestimaron los efectos beneficiosos y subestimaron los efectos perjudiciales. La calidad de la evidencia fue muy baja.
Millones de personas en todo el mundo presentan hepatitis C, lo que puede provocar enfermedades hepáticas graves, cáncer hepático y muerte. Los antivirales de acción directa (AAD) son intervenciones relativamente nuevas y costosas para la hepatitis C crónica, y los resultados preliminares indican que los AAD pueden erradicar el virus de la hepatitis C (HCV) de la sangre (respuesta virológica mantenida). Sin embargo, aún es polémico si la erradicación del virus de la hepatitis C de la sangre elimina la hepatitis C del cuerpo, mejora la supervivencia y da lugar a menos complicaciones.
Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los AAD en pacientes con HCV crónica.
Se buscaron todos los ensayos publicados y no publicados en el Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register), CENTRAL, MEDLINE, Embase, Science Citation Index Expanded, LILACS y en BIOSIS; en la Chinese Biomedical Literature Database (CBM), China Network Knowledge Information (CNKI), la Chinese Science Journal Database (VIP), Google Scholar, la Turning Research into Practice (TRIP) Database, ClinicalTrials.gov, European Medicines Agency (EMA) (www.ema.europa.eu/ema/), WHO International Clinical Trials Registry Platform (www.who.int/ictrp), la Food and Drug Administration (FDA) (www.fda.gov), y en fuentes de compañías farmacéuticas para encontrar ensayos en curso y no publicados. Las búsquedas se realizaron por última vez en octubre de 2016.
Ensayos clínicos aleatorios que compararan AAD versus ninguna intervención o placebo, solos o con cointervenciones, en adultos con HCV crónica. Se incluyeron ensayos independientemente del tipo de publicación, el estado de publicación y el idioma.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por la Colaboración Cochrane. Los resultados primarios fueron morbilidad relacionada con la hepatitis C, eventos adversos graves y calidad de vida. Los resultados secundarios fueron mortalidad por todas las causas, ascitis, hemorragia de las várices, síndrome hepato-renal, encefalopatía hepática, carcinoma hepatocelular, eventos adversos no graves (cada uno informado por separado) y respuesta virológica mantenida. Se evaluaron de forma sistemática los riesgos de sesgo, se realizó el análisis secuencial de ensayos y se siguió un procedimiento de ocho pasos para evaluar los umbrales para la significación estadística y clínica. La calidad general de la evidencia se evaluó con GRADE.
Se incluyeron un total de 138 ensayos que aleatorizaron un total de 25 232 participantes. Los 138 ensayos evaluaron los efectos de 51 AAD diferentes. De estos ensayos, 128 utilizaron el pareamiento con placebo en el grupo control. Todos los ensayos incluidos presentaban un riesgo de sesgo elevado. En 84 ensayos se utilizaron AAD comercializados o en desarrollo (13 466 participantes). En 57 ensayos se administraron AAD retirados (o que ya no se fabrican). Los participantes de los ensayos no habían recibido tratamiento previamente (95 ensayos), ya habían recibido tratamiento (17 ensayos), o fueron de ambos tipos (24 ensayos). Los genotipos de HCV fueron el genotipo 1 (119 ensayos), el genotipo 2 (ocho ensayos), el genotipo 3 (seis ensayos), el genotipo 4 (nueve ensayos) y el genotipo 6 (un ensayo). Se identificaron dos ensayos en curso.
El metanálisis de los efectos de todos los AAD comercializados o en desarrollo no mostró evidencia de una diferencia cuando se evaluó la morbilidad relacionada con la hepatitis C o la mortalidad por todas las causas (OR 3,72; IC del 95%: 0,53 a 26,18; p = 0,19, I2 = 0%, 2996 participantes, 11 ensayos, evidencia de muy baja calidad). Como no hubo datos sobre la morbilidad relacionada con la hepatitis C y los datos sobre la mortalidad fueron escasos (AAD 15/2377 [0,63%] versus control 1/617 [0,16%]), no fue posible realizar el análisis secuencial de ensayos sobre la morbilidad relacionada con la hepatitis C ni la mortalidad por todas las causas.
El metanálisis de todos los AAD comercializados o en desarrollo no mostró evidencia de una diferencia cuando se evaluaron los eventos adversos graves (OR 0,93; IC del 95%: 0,75 a 1,15; p = 0,52, I2 = 0%, 15 817 participantes, 43 ensayos, evidencia de muy baja calidad). El análisis secuencial de ensayos mostró que la puntuación z acumulativa cruzó el límite secuencial de los ensayos para la futilidad, lo que muestra que hubo información suficiente para descartar que los AAD comparados con placebo redujeran el riesgo relativo de un evento adverso grave en el 20%. El único AAD que mostró una diferencia significativa en el riesgo de eventos adversos graves cuando se realizó el metanálisis por separado fue el simeprevir (OR 0,62; IC del 95%: 0,45 a 0,86). Sin embargo, el análisis secuencial de ensayos mostró que no hubo información suficiente para confirmar ni rechazar una reducción del riesgo relativo del 20% y, cuando se excluyó un ensayo con un resultado extremo, entonces el resultado del metanálisis no mostró evidencia de una diferencia.
Los AAD retirados no mostraron evidencia de una diferencia al evaluar la morbilidad relacionada con la hepatitis C y la mortalidad por todas las causas (OR 0,64; IC del 95%: 0,23 a 1,79; p = 0,40, I2 = 0%; cinco ensayos, evidencia de muy baja calidad). Sin embargo, los AAD retirados parecieron aumentar el riesgo de eventos adversos graves (OR 1,45; IC del 95%: 1,22 a 1,73; p = 0,001, I2 = 0%, 29 ensayos, evidencia de muy baja calidad) y el análisis secuencial de ensayos confirmó este resultado del metanálisis.
Los AAD parecieron reducir el riesgo de ninguna respuesta virológica mantenida (RR 0,44; IC del 95%: 0,37 a 0,52; p < 0,00001, I2 = 77%, 6886 participantes, 32 ensayos, evidencia de muy baja calidad) y el análisis secuencial de ensayos confirmó este resultado del metanálisis.
Sólo 1/138 ensayos evaluó los efectos de los AAD sobre la calidad de vida relacionada con la salud (puntuación mental del SF 36 y puntuación física del SF 36).
La mayoría de los resultados fueron a corto plazo, de manera que no fue posible confirmar ni rechazar cualquier efecto a largo plazo de los AAD. Ninguno de los 138 ensayos proporcionó datos útiles para evaluar los efectos de los AAD sobre los otros resultados secundarios (ascitis, hemorragia de las várices, síndrome hepato-renal, encefalopatía hepática y carcinoma hepatocelular).
